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PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)

PI3K 抑制剂 mTOR 抑制剂 GSK-3 抑制剂 Akt 抑制剂 S6 Kinase 抑制剂 PDK-1 抑制剂 ATM/ATR 抑制剂 AMPK 抑制剂 PKA 抑制剂 DNA-PK 抑制剂 mTOR 激活剂 资讯信息 最新供应信息
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的调控。 PI3K激酶活性升高通常与多种癌症相关。顾名思义,PI3Ks磷酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小,比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少, 但在脑细胞膜中,含量较为丰富,达磷脂总量的10%。
PI3K的活化
PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体,由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基,大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种,即p110α, β,δ,γ,而δ仅限于白细胞,其余则广泛分布各种细胞中。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物,包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK),从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点(docking site)。然而在某些情况下,受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如,当胰岛素激活其受体后,则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS),来促进PI3K的结合。相似的,当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后,粘着斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白,将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下,p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后,起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。
AKT的作用
活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子,进而调节细胞的功能。譬如,AKT刺激葡萄糖的代谢:AKT激活AS160(AKT底物,160kDa),进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性,从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex),可阻止其对小G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控,进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译,增强细胞的生长。
mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一员,这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶(PIKK)。mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中发现的,科学家在研究中发现结构相似的免疫抑制剂FK506和雷帕霉素能够与相同的靶蛋白FKBP12 (FK506结合蛋白)结合发挥其免疫抑制作用,但是它却与FK506的免疫抑制机制不同,雷帕霉素与FKBP12结合形成的复合物不能与钙调素结合,并且雷帕霉素也不能抑制T细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成,它是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其它细胞由G1期至S期的进程,而FK506则是抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖。 由于mTOR在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位,mTOR已经成为癌症治疗中的一个新靶点。

PI3K 抑制剂


CAL-101 LY294002/PI3K抑制剂 BKM120 (NVP-BKM120, Buparlisib) BEZ235 (NVP-BEZ235, Dactolisib) Pictilisib (GDC-0941) PI-103 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪 XL147 IC-87114 Apitolisib (GDC-0980, RG7422) GSK2126458; GSK-2126458 5-(6-喹喔啉亚甲基)-2,4-噻唑啉二酮 Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587) YM201636 PIK-93 PIK-90 GSK2636771 5-[[5-(4-氟-2-羟基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮

mTOR 抑制剂


西罗莫司脂化物 KU-0063794 [5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇 PP242 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸 PALOMID 529 (P529) AZD2014 Ridaforolimus (Deforolimus, MK-8669) 咗他莫司 Torin 1 Torin 2 INK 128 (MLN0128) 4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯 GDC-0349 WYE-125132 (WYE-132) 6-(1H-吲哚-5-基)-4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶 N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯 [7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮

GSK-3 抑制剂


SB216763 AR-A 014418 TWS119 (2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟 4-BENZYL-2-METHYL-1,2,4-THIADIAZOLIDINE-3,5-DIONE 9-ING-41 3-[(3-氯-4-羟苯基)氨基]-4-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮 CHIR98014(CT98014) LY 2090314 AZD1080 1-氮杂坎帕罗酮 AZD2858 4-苄基-2-(萘-1-基)-[1,2,4]噻二唑烷-3,5-二酮 Bikinin IM-12

Akt 抑制剂


Perifosine (KRX-0401) 曲西瑞宾 MK-2206 2HCl GDC0068,RG7440 AT7867 4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺 CCT128930 (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺 4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺 AT13148 TIC-10 GSK-2110183C AKT 激酶抑制剂 蛋白激酶B抑制剂/AKT抑制剂

S6 Kinase 抑制剂


PF-4708671 BI-D1870 LY2584702 LY2584702 Tosylate

PDK-1 抑制剂


N-[3-[[5-碘-4-[[3-[(2-噻吩基羰基)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺 BX-912 OSU-03012 (AR-12) GSK2334470

ATM/ATR 抑制剂


BAY-1895344

AMPK 抑制剂


BML-275 WZ4003

PKA 抑制剂


H-89二盐酸盐

DNA-PK 抑制剂


mTOR 激活剂


MHY1485

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