卡帕塞替尼

卡帕塞替尼（Capivasertib）是由阿斯利康（AstraZeneca）、Astex Pharmaceuticals与英国癌症研究院（Institute of Cancer Research）联合研发的口服泛AKT抑制剂，2023年获批与氟维司群（Fulvestrant）联用，治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌。

卡帕塞替尼通过靶向抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT1（3 nM）、AKT2（7 nM）及AKT3（7 nM），阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活——这一通路异常常见于乳腺癌耐药患者，尤其是携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变的亚群。其作用机制与氟维司群（雌激素受体降解剂）协同，克服内分泌治疗耐药，显著延长无进展生存期（PFS）。

卡帕塞替尼关键Ⅲ期CAPItello-291试验显示，联用组中位PFS达7.2个月，较安慰剂组（3.6个月）提升近一倍，且对存在AKT通路激活的患者疗效更优。作为全球首个获批的AKT抑制剂，卡帕塞替标志着乳腺癌靶向治疗从传统激酶抑制向信号通路精准调控的突破，为PI3K/AKT/mTOR通路异常患者提供了全新治疗选择。

Capivasertib (AZD5363)有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亚型，在无细胞试验中IC50为3 nM/8 nM/8 nM，对P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，而对ROCK1/2抑制活性较低。Phase 2。

Target	Value
Akt1 (Cell-free assay)	3 nM
Akt2 (Cell-free assay)	8 nM
Akt3 (Cell-free assay)	8 nM
ROCK2 (Cell-free assay)	56 nM

AZD5363是有效的Akt抑制剂，抑制Akt1, Akt2 和 Akt3时，IC50分别为3 nM, 8 nM 和 8 nM。PIK3CA突变的激活，肿瘤抑制基因PTEN的丢失或失活，或HER2的扩增，都与AZD5363有着显著的关系。此外，还可以看出细胞系的RAS突变状态与抗AZD5363之间的相关性。AZD5363在细胞中抑制AKT底物的磷酸化，效价约为0.3〜0.8μM。AZD5363抑制182种实体和血液肿瘤细胞系中的41种细胞增殖，效价为< 3 μM。

AZD5363按100, 300 mg/kg剂量口服给药裸鼠，降低BT474c移植瘤中PRAS40, GSK3β,和 S6的磷酸化，这种作用具有剂量和时间依赖性，也可逆性地增加血糖浓度，且降低U87-MG移植瘤中2[