卡帕塞替尼的一种制备方法

简介

卡帕塞替尼（Capmatinib）是一种高选择性的c‑MET（间充质上皮转化因子）抑制剂，主要用于治疗携带MET外显子14跳跃突变（METex14）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%‑6%，在肺腺癌中的发生率为3%‑4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。卡帕塞替尼是一种研究性、口服、强效、选择性MET抑制剂，对MET的抑制能力远强于其他MET靶向药，如克唑替尼、沃利替尼(Savolitinib)、Tepotinib。

制备方法^[1]

1、将化合物1(0.64mol)、化合物2(0.64mol)、碳酸氢钠(2.87mol)、水(1.1L)、乙腈(0.9L)混合于三口瓶中。外温控制85°C,反应搅拌反应24小时,化合物2中控占比小于2%后降温至25°C,向反应釜中加入乙酸乙酯(0.5LX2)萃取分液两次,水相再减压浓缩至0.3L左右,然后再用6M盐酸调节pH值到4。过滤,用冷水洗涤后干燥得化合物3固体,收率80.3%，可直接用于下一步反应。

2、将化合物3(0.37mol)与乙腈(1.2L)混合于三口瓶中,依次再向反应瓶中加入三乙胺(1.3mol)和N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.11mol)。开启搅拌,在控温50℃条件下,滴加异丁酸酐(0.19mol)。反应结束后,降温至25℃,用稀盐酸调节pH值到4左右。过滤,滤饼用冷水淋洗两次。滤饼再用乙醇打浆,过滤,干燥得化合物10,收率80.1%。

3、向2L反应瓶化合物10(0.3mol)与二氯甲烷(1.3L),搅拌状态下,向反应瓶中缓慢滴加三氟乙酸酐(0.4mol)。反应结束后,反应液再浓缩至0.2L,然后再加入甲基叔丁基醚(0.3L)。过滤,干燥得化合物11,收率95.0%,可直接用于下一步反应。

4、向反应釜中加入化合物11(0.25mol)、磷酸二氢钾(0.2mol)、磷酸氢二钾(0.2mol)与2-甲基四氢呋喃(0.8L)。控制温度为5℃,向反应釜中加入化合物4(0.2mol),并搅拌2小时。之后,升温到25°C,继续搅拌反应约5小时,采用TLC中控化合物11占比小于1%后可直接进入下一步操作。

5、向上述反应液中加入水(0.5L),并用6%的氢氧化钠调节pH到11左右,控温25°C搅拌反应4小时。中控化合物12占比小于0.5%后,静置分液,水相再用2-甲基四氢呋喃(0.8L)萃取。合并有机相,有机相再用饱和食盐水(0.4L)洗涤。最后，有机相减压浓缩,得到目标化合物6的粗品,粗品再用乙腈(0.4 L)在25℃下打浆,过滤得到纯化后的化合物6即为卡帕塞替尼(晶型B)，两步收率90%,液相纯度99.5%。

参考文献

[1] 苏州华先医药科技有限公司. 一种卡帕塞替尼的制备方法:CN202510390539.0[P]. 2025-06-27.