TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链的一种合成方法

前言

替尔泊肽(Tirzepatide，TZP)是一种新型的降糖药物，近年来，其在二型糖尿病和肥胖症治疗中具有显著的疗效，因此受到了广泛的关注。TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链(Fmoc‑L‑Lys[C20‑OtBu‑Glu(OtBu)‑AEEA‑AEEA]‑OH)是合成替尔泊肽的关键中间体之一。高质量中间体能确保替尔泊肽的原材料供应稳定，从而满足市场需求。中间体的合成过程可以进行严格的质量控制，确保最终产品的质量符合标准。这有助于提高药物的疗效和安全性。通过优化中间体的合成工艺，可以提高生产效率，降低生产成本。这有助于降低生产成本，惠及患者。对TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链的合成进行研究和开发，可以为药物研发提供新的思路和方法，为治疗其他疾病提供更多的选择。

合成方法

1、将原料5.00g二十烷二酸单叔丁酯(12.6mmol)加入100ml反应瓶中，加入60ml二氯甲烷，再加入1.74g HOSu(15.1mmol)，控温25℃缓慢加入2.90g EDC·HCL(15.1mmol)，25℃下反应16h，TLC监测反应完全；旋除有机相，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加至50ml正己烷中，析出的固体抽滤得到化合物TP‑6 5.88g，收率95％；纯度95.96％。

2、将原料2.26g L‑谷氨酸‑1‑叔丁基酯(11.10mmol)加入500ml反应瓶中，再加入水50ml搅拌溶解，再加入1.70g(20.18mmol)碳酸氢钠，搅拌溶解，再将原料5.00gTP‑6(10.09mmol)用100ml四氢呋喃室温下溶解，滴加到反应瓶中，25℃下反应16h，TLC监测反应完全；旋除有机相，加10％磷酸调pH至3.0左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，再加入100ml乙腈，‑5℃下搅拌结晶，抽滤得到化合物TP‑7 5.59g，收率95％；纯度97.30％。

3、将原料5.00g TP‑7(8.57mmol)加入100ml反应瓶中，加入40ml二氯甲烷，再加入1.19g HOSu(10.28mmol)，控温25℃缓慢加入1.97g EDC·HCl(10.28mmol)，25℃下反应16h，TLC点板观察，反应完全；旋除有机相，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加至50ml正己烷中，抽滤得到化合物TP‑8 4.80g，收率96％；纯度92.58％。

4、将原料5.00g TP‑8(7.35mmol)加入500ml反应瓶中，再加入二氯甲烷80ml搅拌溶解，再加入水20ml，混匀后加入0.78g(9.89mmol)碳酸钠，搅拌溶解，再将原料TP‑5水溶液(8.09mmol)滴加到反应瓶中，25℃下反应16h，TLC监测反应完全；旋除有机相，加10％磷酸调pH至3.0左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，得到油状化合物为TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链8.38g，收率95％；纯度96.51％[1]。

参考文献

[1] 深圳深创生物药业有限公司. 一种替尔泊肽侧链的合成方法:CN202511401667.7[P]. 2026-01-13.