曲美替尼

Trametinib (GSK1120212)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，IC50为0.92 nM/1.8 nM，对c-Raf， B-Raf， ERK1/2没有抑制活性。 GSK1120212抑制 MBP 的磷酸化，对于不同亚型的Raf和MEK 而言，IC50在0.92 nM-3.4 nM。GSK1120212对c-Raf, B-Raf, ERK1和ERK2的激酶活性没有抑制作用。另外，GSK1120212对于其它98种激酶没有很强的抑制作用。GSK1120212对于人结肠癌细胞系有很强的抑制作用，其中HT-29和COLO205细胞组成型表达有活性的B-Raf突变，这两种细胞对GSK1120212最为敏感，IC50分别是0.48 nM 和 0.52 nM。含有k-Raf突变的细胞系对GSK1120212的敏感性介于如下范围，IC50是2.2-174 nM. 相反地，COLO320 DM细胞中B-Raf 和K-Ras均为野生型，因而即便在10 μM都对GSK1120212有抗性。用GSK1120212处理24小时可以诱导所有敏感细胞的细胞周期停滞在G1期。与此一致，GSK1120212处理使得大部分人结肠癌细胞系中p15^INK4b 和/或p27^KIP1的表达量上升。GSK1120212能诱导HT-29和COLO205细胞的凋亡，COLO205细胞更为敏感。 GSK1120212抑制外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子-α和白介素-6。 按0.3 mg/kg或1 mg/kg 的剂量口服GSK1120212（一天一次共14天）能有效抑制HT-29肿瘤，1 mg/kg 的剂量可完全抑制肿瘤生长。在癌症组织中，一次口服1 mg/kg GSK1120212能完全抑制ERK1/2的磷酸化，14天后能提高p15^INK4b和p27^KIP1的表达量。在COLO205肿瘤模型中，0.3 mg/kg剂量的GSK1120212就足以抑制肿瘤生长，1 mg/kg剂量的GSK1120212可以使2/3的老鼠的肿瘤消退至可检测水平之下。 0.1 mg/kg剂量的GSK1120212完全抑制佐剂性关节炎(AIA)和II型胶原诱导的关节炎(CIA) Lewis大鼠或DBA1/J小鼠。 药效大于PD0325901或AZD6244 Trametinib (GSK1120212, JTP-74057, Mekinist)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，无细胞试验中IC50为0.92 nM/1.8 nM，对c-Raf， B-Raf， ERK1/2没有抑制活性。Trametinib 可激活自噬并诱导凋亡。

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	0.92 nM
MEK2 (Cell-free assay)	1.8 nM

GSK1120212抑制 MBP 的磷酸化，对于不同亚型的Raf和MEK 而言，IC50在0.92 nM-3.4 nM。GSK1120212对c-Raf, B-Raf, ERK1和ERK2的激酶活性没有抑制作用。另外，GSK1120212对于其它98种激酶没有很强的抑制作用。GSK1120212对于人结肠癌细胞系有很强的抑制作用，其中HT-29和COLO205细胞组成型表达有活性的B-Raf突变，这两种细胞对GSK1120212最为敏感，IC50分别是0.48 nM 和 0.52 nM。含有k-Raf突变的细胞系对GSK1120212的敏感性介于如下范围，IC50是2.2-174 nM. 相反地，COLO320 DM细胞中B-Raf 和K-Ras均为野生型，因而即便在10 μM都对GSK1120212有抗性。用GSK1120212处理24小时可以诱导所有敏感细胞的细胞周期停滞在G1期。与此一致，GSK1120212处理使得大部分人结肠癌细胞系中p15 GSK1120212抑制外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子-α和白介素-6。

按0.3 mg/kg或1 mg/kg 的剂量口服GSK1120212（一天一次共14天）能有效抑制HT-29肿瘤，1 mg/kg 的剂量可完全抑制肿瘤生长。在癌症组织中，一次口服1 mg/kg GSK1120212能完全抑制ERK1/2的磷酸化，14天后能提高p15 0.1 mg/kg剂量的GSK1120212完全抑制佐剂性关节炎(AIA)和II型胶原诱导的关节炎(CIA) Lewis大鼠或DBA1/J小鼠。