(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮的临床研究

(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮，常温常压下为白色至浅黄色固体，一种选择性、有效、口服生物可利用的 I 类 PI3 激酶和 mTOR 激酶 (TORC1/2) 抑制剂，具有出色的药代动力学和药物特性。(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮在广泛的癌细胞系中有效，其中在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中效力最强，在黑色素瘤和胰腺癌中活性较低。

图1 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮的化学结构式

基本介绍

磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/Akt 信号通路的改变通过多种机制在癌症中广泛发生，包括 PIK3CA 基因突变、磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的缺失或突变以及哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的失调复合体。(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮可有效地抑制 PI3K 和 mTOR 下游的信号转导，如药效学 (PD) 生物标志物所测量，从而作用于两个关键的通路节点，对通路中的信号传导产生最强的抑制作用。[1]

临床研究

用 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮 治疗癌细胞系导致G1细胞周期停滞，与mTOR 抑制剂相比，它的诱导某些癌细胞系凋亡，包括那些通过PI3K和PTEN直接通路激活的癌细胞系。低剂量的 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮可有效抑制异种移植模型中的肿瘤生长，包括那些具有活化PI3K，LKB1或PTEN缺失的模型，并引起与暴露相关的PD生物标志物减少。这些临床前数据表明该物质是一种强效且有效的双重PI3K/mTOR抑制剂，有望用于临床。[1]

参考文献

[1] Jeffrey J. Wallin; GDC-0980 is a Novel Class I PI3K/mTOR Kinase Inhibitor with Robust Activity in Cancer Models Driven by the PI3K Pathway. Mol. Cancer Ther. 2011, 10: 2426–2436.