KU-0063794

KU-0063794是一种有效的，高度特异性的，作用于mTORC1和mTORC2的双重mTOR抑制剂，IC50约为~10 nM；对PI3Ks没有作用。 与mTOR抑制剂PP242相比, KU-0063794高特异性作用于mTOR,而对PI3Ks或其他76种激酶则无作用活性。30 nM KU-0063794作用于HEK-293细胞，通过抑制疏水基团(Thr³⁸⁹)磷酸化，及随后的T-环残基(Thr²²⁹) 磷酸化，而快速切除S6K1活性。300 nM KU-0063794作用于IGF1刺激的血清饥饿处理的 HEK-293细胞，抑制~90%S6K1活性。KU-0063794 为 100-300 nM时，也完全抑制氨基酸诱导的S6K1和 S6蛋白磷酸化。与S6K1类似, KU-0063794抑制mTORC1在 Ser²⁴⁴⁸位点磷酸化，也抑制mTORC2 在 Ser2²⁴⁸¹ 位点磷酸化，这种作用存在剂量和时间依赖性。在血清存在时，或者IGF1刺激的情况下, KU-0063794抑制Akt 活性，或者Akt在 Ser⁴⁷³和 Thr³⁰⁸（意外的）位点磷酸化，也抑制Akt底物 PRAS40 在 Thr²⁴⁶位点，GSK3α/GSK3β在 Ser²¹/Ser⁹位点及Foxo-1/3a 在 Thr²⁴/Thr³²位点磷酸化，以上作用存在剂量依赖性。KU-0063794而不是 Rapamycin 抑制SGK1活性和 在Ser⁴²²位点磷酸化，也抑制其生理底物NDGR1，与抑制S6K1 和Akt磷酸化程度相似，这种作用存在剂量依赖性，然而KU-0063794 不抑制佛波酯诱导的ERK 或RSK磷酸化和RSK激活。与Rapamycin相比, KU-0063794更有效诱导4E-BP1在 Thr³⁷, Thr⁴⁶和 Ser⁶⁵位点完全去磷酸化。KU-0063794抑制野生型和mLST8-缺陷型MEFs细胞生长，也诱导细胞周期停在G1期，比Rapamycin效果更显著。 KU-0063794是一种有效的，高度特异性的，作用于mTORC1和mTORC2的双重mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50约为~10 nM；对PI3Ks没有作用。

Target	Value
mTORC1 (Cell-free assay)	~10 nM
mTORC2 (Cell-free assay)	~10 nM

与mTOR抑制剂PP242相比, KU-0063794高特异性作用于mTOR,而对PI3Ks或其他76种激酶则无作用活性。30 nM KU-0063794作用于HEK-293细胞，通过抑制疏水基团(Thr

Ku0063794在肾脏上皮肾细胞癌的临床前模型中，抑制肿瘤生长和mTOR信号。然而，在动物研究中，Ku0063794没有temsirolimus有效，可能的原因是temsirolimus对肿瘤的微环境有重要的作用，能在异种移植瘤中减少血管生成，而Ku0063794无此效果。经Temsirolimus处理的肿瘤组织比Ku0063794处理的肿瘤组织更少地表达VEGF和PDGF。