GDC-0941

Pictilisib (GDC-0941)是一种有效的PI3Kα/δ抑制剂，IC50为3 nM，对p110β(11倍)和p110γ(25倍)具有适度的选择性。Phase 2。 GDC-0941也等效作用于PI3Kα和 PI3Kδ和PI3Kα突变型E545-K和H1047-R,也选择性作用于PI3Kβ(10倍)和 PI3Kγ(25倍), 选择性更高地作用于PI3K II, III, 和IV类成员，包括, C2β, Vps34, DNA-PK和mTOR。GDC-0941 作用于U87MG, PC3, 和 MDA-MB-361 细胞，有效抑制Akt磷酸化，IC50分别为46 nM, 37 nM,和 28 nM。GDC-0941抑制U87MG, A2780, PC3, 和MDA-MB-361细胞增殖，IC50分别为 0.95 μM, 0.14 μM, 0.28 μM, 和0.72 μM。GDC-0941处理，有效抑制对Trastuzumab敏感和不敏感的HER2扩增细胞增殖，IC50为149-944 nM,与 Trastuzumab敏感性无关。GDC-0941抑制含PIK3CA突变的HER2扩增的细胞增殖，IC50<500 nM, 且有效抑制抗trastuzumab 的HER2 扩增乳腺癌细胞增殖和活力。GDC-0941 显著抑制HCT116, DLD1和 HT29细胞生长，GI50分别为1081 nM, 1070 nM 和157 nM。 GDC-0941 每天按 75 mg/kg剂量处理携带人U87MG 恶性胶质移植瘤的雌性NCr无胸腺小鼠，显著抑制生长，肿瘤生长抑制率为 83%。GDC-0941 每天按 150 mg/kg剂量口服处理携带HER2扩增的抗Trastuzumab的MDA-MB-361.1移植瘤 的小鼠，抑制肿瘤生长，且显著延迟肿瘤衰退，与肿瘤中强诱导型凋亡相关。 GDC-0941 每天按75 mg/kg剂量处理携带自发性B细胞滤泡性淋巴瘤的PTEN^+/-LKB1^+/hypo小鼠，持续2周，诱导肿瘤体积下降~40%，伴随着AKT, S6K 和SGK(血清和糖皮质激素蛋白激酶)蛋白激酶的磷酸化被切除。GDC-0941抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡和抑制中心母细胞数。 Pictilisib (GDC-0941, RG7321) 是一种有效的PI3Kα/δ抑制剂，在无细胞试验中IC50为 3 nM，对p110β (11倍)和p110γ (25倍)具有适度的选择性。Pictilisib (GDC-0941) 可诱导自噬和凋亡。Phase 2。

Target	Value
p110α (Cell-free assay)	3 nM
p110δ (Cell-free assay)	3 nM
p110β (Cell-free assay)	33 nM
p110γ (Cell-free assay)	75 nM
mTOR (Cell-free assay)	0.58 μM(Ki app)

GDC-0941也等效作用于PI3Kα和 PI3Kδ和PI3Kα突变型E545-K和H1047-R,也选择性作用于PI3Kβ(10倍)和 PI3Kγ(25倍), 选择性更高地作用于PI3K II, III, 和IV类成员，包括, C2β, Vps34, DNA-PK和mTOR。GDC-0941 作用于U87MG, PC3, 和 MDA-MB-361 细胞，有效抑制Akt磷酸化，IC50分别为46 nM, 37 nM,和 28 nM。GDC-0941抑制U87MG, A2780, PC3, 和MDA-MB-361细胞增殖，IC50分别为 0.95 μM, 0.14 μM, 0.28 μM, 和0.72 μM。GDC-0941处理，有效抑制对Trastuzumab敏感和不敏感的HER2扩增细胞增殖，IC50为149-944 nM,与 Trastuzumab敏感性无关。GDC-0941抑制含PIK3CA突变的HER2扩增的细胞增殖，IC50<500 nM, 且有效抑制抗trastuzumab 的HER2 扩增乳腺癌细胞增殖和活力。GDC-0941 显著抑制HCT116, DLD1和 HT29细胞生长，GI50分别为1081 nM, 1070 nM 和157 nM。

在微粒体中，GDC-0941仅有有限的代谢，其口服生物利用度为78%。GDC-0941 每天按 75 mg/kg剂量处理携带人U87MG 恶性胶质移植瘤的雌性NCr无胸腺小鼠，显著抑制生长，肿瘤生长抑制率为 83%。GDC-0941 每天按 150 mg/kg剂量口服处理携带HER2扩增的抗Trastuzumab的MDA-MB-361.1移植瘤 的小鼠，抑制肿瘤生长，且显著延迟肿瘤衰退，与肿瘤中强诱导型凋亡相关。 GDC-0941 每天按75 mg/kg剂量处理携带自发性B细胞滤泡性淋巴瘤的PTEN