GDC-0941的制备方法

背景及概述^[1]

2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶(GDC-0941)是一种有机中间体，可由3‑氨基‑2‑噻吩羧酸甲酯为原料，通过五步反应制备得到。有文献报道其可用于制备可治疗K-RAS突变的化合物。在多种类型的癌症中发现突变的ras族基因。尤其是K‑ras突变在胰腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、颈部癌和子宫内膜癌中普遍存在。在某些癌症前期的情况中也可以识别出K‑ras突变，例如，在脊髓发育不良综合征和甲状腺腺瘤和结肠腺瘤中。

制备^[1]

步骤1：噻吩骈[3，2‑d]嘧啶‑2，4‑(1H，3H)‑二酮(化合物0109)

在190℃下，对3‑氨基‑2‑噻吩羧酸甲酯(0108)(13.48克，85.85毫摩)以及尿素(29.75克，0.43摩)的混合物进行2小时的加热。将所述的热的反应混合液倾倒至氢氧化钠溶液之中并且通过过滤除去不可溶性物质。在此之后利用2N的盐酸溶液对所述的混合液进行酸化。通过过滤收集上述得到的固体，对其进行干燥从而获得一种白色固体形式的标题化合物0109(9.62克，67％)。LCMS：169[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜‑d6)：δ6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(d，J＝4.0Hz，1H)，11.19(d，J＝14.0Hz，1H)，11.60(s，1H).

步骤2：2，4‑二氯噻吩骈[3，2‑d]嘧啶(化合物0110)

在回流条件下，对化合物0109(9.49克，56.49毫摩)以及三氯氧磷(150毫升)的混合液进行10小时的加热。在此之后去除所述的溶剂并且将所述的残余物倾倒在冰/水之上，同时伴随着剧烈的搅拌，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0110(8.62克，74％)：LCMS：205[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ7.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H).

步骤3：4‑(2‑氯噻吩骈[3，2‑d]嘧啶‑4‑基)吗啉(化合物0111)

在室温下，对化合物0110(8.68克，42.34毫摩)以及吗啉(8.11毫升，93.15毫摩)的甲醇混合液(150毫升)进行1小时的搅拌。在此之后对所述的反应混合液进行过滤，利用水(50毫升x3)以及甲醇(50毫升x1)对其进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物0111(11.04克，100％)：LCMS：256[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜‑d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91(t，J＝4.8Hz，4H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H).

步骤4：2‑氯‑4‑吗啉噻吩骈[3，2‑d]嘧啶‑6‑醛(化合物0112)

在‑78℃下，向化合物0111(1.75克，6.85毫摩)的无水四氢呋喃悬浮液(40毫升)中添加2.0M的二异丙基胺基锂(LDA)的四氢呋喃(THF)/己烷溶液(20.55毫升，41.1毫摩)。经过1小时的搅拌之后，向其中添加N，N‑二甲基甲酰胺(3.2毫升，41.1毫摩)。在‑78℃下对所述的反应混合液进行1小时的搅拌并且在此之后缓慢升温至室温。在室温下经过了10小时的进一步搅拌之后，将所述的反应混合液倾倒至氯化铵的饱和溶液之上，利用乙酸乙酯(100毫升x3)进行提取，通过硫酸钠进行干燥并且过滤。对所述的滤液进行浓缩从而留下残余物，利用乙酸乙酯(10毫升x2)对所述的残余物进行洗涤，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0112(0.66克，35％)：LCMS：284[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜‑d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，4.10(t，J＝4.8Hz，4H)，8.29(s，1H)，10.21(s，1H).

步骤5：4‑(2‑氯‑6‑((4‑甲基噻吩过氧基)哌嗪‑1‑基)甲基)噻吩骈[3，2‑d]嘧啶‑4‑基)吗啉(化合物0113)

在回流条件下，对化合物0112(1.10克，3.89毫摩)，0103(2.20克，7.78毫摩)，三乙胺(471毫克，4.7毫摩)以及太酸四异丙酯(1.30克，4.67毫摩)所形成的氯仿混合液(30毫升)进行搅拌过夜。在此之后去除所述的溶剂，并且向其中添加1，2‑二氯乙烷(40毫升)以及氰基硼氢化钠(368毫克，5.84毫摩)。在此之后在室温下对所述的反应混合液进行12小时的搅拌。对所述的反应混合液进行浓缩并且利用乙醇对上述得到的固体进行重结晶，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0113(800毫克，48％)：LCMS：432[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜‑d6)：δ2.57(t，J＝4.4Hz，4H)，2.89(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.88(t，J＝5.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，7.31(s，1H).

步骤6：2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-GDC-0941(化合物0114)

利用氮气对化合物0113(800毫克，1.86毫摩)、0107‑3(500毫克，2.04毫摩)、碳酸氢钠(470毫克，5.58毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(0)(80毫克，0.093毫摩)在甲苯(20毫升)、乙醇(12毫升)以及水(5.6毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离。对所述的有机层进行分离并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。通过柱层析法(硅胶，二氯甲烷，2％，体积/体积)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0114(350毫克，37％)。熔点148‑149℃。LCMS：514[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ2.70(t，J＝4.4Hz，4H)，2.81(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.92(m，6H)，4.09(t，J＝5.6Hz，4H)，7.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.00(s，1H)，10.32(brs，1H).

参考文献

[1][中国发明]CN201180029056.4具有K-RAS突变的癌症的治疗