AZD1080

AZD1080是一种口服生物有效的，选择性的，可透过大脑的GSK3抑制剂，抑制人类GSK3α和GSK3β，K_i分别为6.9 nM和31 nM，比作用于CDK2， CDK5， CDK1和Erk2选择性高14倍以上。 AZD1080是一种选择性，有口服活性，脑渗透性的GSK3抑制剂，抑制人GSK3α和GSK3β，K_i 值分别为6.9 nM和31 nM，显示对CDK2，CDK5，CDK1和ERK2 >14倍的选择性。在表达人类tau蛋白的细胞中，AZD1080抑制tau蛋白磷酸化，IC 50为324 nM。. 口服AZD1080抑制大鼠脑中tau蛋白磷酸化，用脑/血浆浓度比在最高浓度时达到0.5-0.8。 在小鼠中，AZD1080逆转认知缺陷和挽救突触功能障碍。急性口服AZD1080抑制外围GSK3的活性，产生了剂量依赖性降低磷酸化糖原合成酶和总糖原合成酶（GS）的比率，在最高剂量（10微摩尔/千克）时达到平均最大抑制效果49％。 A brain permeable GSK3 inhibitor. AZD1080是一种口服生物有效的，选择性的，可透过大脑的GSK3抑制剂，抑制人类GSK3α和GSK3β，Ki分别为6.9 nM和31 nM，比作用于CDK2， CDK5， CDK1和Erk2选择性高14倍以上。

Target	Value
GSK-3α (Cell-free assay)	6.9 nM
GSK-3β (Cell-free assay)	31 nM

AZD1080是一种选择性，有口服活性，脑渗透性的GSK3抑制剂，抑制人GSK3α和GSK3β，K _i 值分别为6.9 nM和31 nM，显示对CDK2，CDK5，CDK1和ERK2 >14倍的选择性。在表达人类tau蛋白的细胞中，AZD1080抑制tau蛋白磷酸化，IC 50为324 nM。.

口服AZD1080抑制大鼠脑中tau蛋白磷酸化，用脑/血浆浓度比在最高浓度时达到0.5-0.8。 在小鼠中，AZD1080逆转认知缺陷和挽救突触功能障碍。急性口服AZD1080抑制外围GSK3的活性，产生了剂量依赖性降低磷酸化糖原合成酶和总糖原合成酶（GS）的比率，在最高剂量（10微摩尔/千克）时达到平均最大抑制效果49％。

以5-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇（1.00g，2.57mmol）、锌粉（25.5mg，0.386mmol）和双(二亚苄基丙酮)钯(0)（37mg，0.064mmol）为原料，在10mL Schlenk管中进行反应。首先，将反应物与磁力搅拌棒一同加入Schlenk管中，随后用橡胶隔膜密封，抽真空并用氮气置换两次。接着，通过注射器加入脱气的二甲基甲酰胺（7mL），随后加入三叔丁基膦（65μL，20% w/v甲苯溶液，0.064mmol）。将反应混合物在搅拌下加热至50℃，保持4分钟后，在氮气保护下加入氰化锌（169mg，1.42mmol）。继续在50℃下搅拌反应3小时，HPLC分析显示反应完全转化。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过烧结玻璃过滤器过滤。向滤液中加入3-巯基丙基官能化二氧化硅（0.3g），混合物在40℃下搅拌过夜后再次过滤。将滤液加热至60℃，在5分钟内加入乙酸四钠-乙二胺四乙酸钠（25mL，0.30M水溶液），产生亮黄色沉淀。混合物冷却至室温后过滤，沉淀用水（10mL）洗涤，并在40℃下真空干燥，得到目标产物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈（0.63g，收率73%）。产物表征数据与实施例5一致。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/89193, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 23-24

[2] Patent: WO2007/89193, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 28-29

[3] Patent: WO2007/89193, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 24-25

[4] Patent: WO2007/89193, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 25

[5] Patent: WO2007/89193, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26-27