AZD8055的制备方法

背景及概述^[1]

[5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇(AZD8055)是一种有机中间体，可由5‑乙酰基‑2‑羟基苯甲酸甲酯为原料通过六步反应制备得到。

制备^[1]

5‑乙酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(7)

在室温，在氮气氛围中，将5‑乙酰基‑2‑羟基苯甲酸甲酯(95.3g，490.6 mmol)加入到DMF(381ml)和碳酸钾(82.2g，588.8 mmol)中。向得到的悬浮液中加入甲基碘(90.5g，637.8 mmol)，同时保持良好的搅拌。在室温搅拌30分钟之后，通过GC分析该粗品反应混合物，表明反应完成。加入水(380mL)，而后进一步加入水(380mL)，滤出得到的白色固体，得到82.5g目标水润湿的产物(7)。

NMR 谱∶ 1H NMR(400.132  MHz, CDCl3)δ 2.60(3H, s), 3.92(3H, s), 3.98(3H, s),  7.03‑7.05(1H, d), 8.10‑8.13(1H, dd), 8.40(1H, d)。

M.pt. 93‑94℃。

5‑[(2E)‑3‑( 二甲基氨基 ) 丙 ‑2‑ 烯酰基 ]‑2‑ 甲氧基苯甲酸甲酯 (8)

在氮气氛围下，将5‑乙酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(11.98 g，48.0 mmol)加入到N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44.6 g，374.5 mmol)中。将得到的溶液在95℃加热60分钟。然后通过常压蒸馏除去甲醇(10ml)，并进一步加入N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.90 g，74.9 mmol)。将得到的溶液在95℃进一步加热270分钟。然后将该反应冷却至50℃，并加入乙酸乙酯(35mL)。通过常压蒸馏从该反应中除去溶剂(35mL)，并加入新的乙酸乙酯(35mL)。通过常压蒸馏进一步从该反应中除去溶剂(35mL)，并加入新的乙酸乙酯(50mL)。将该反应混合物冷却至室温，由此结晶出颗粒状的易流动的固体目标产物。过滤分离该固体，用新的乙酸乙酯(2 x 30ml)洗涤两次，干燥至恒重，得到11.39g的目标5‑[(2E)‑3‑(二甲基氨基)丙‑2‑烯酰基]‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(8)。

NMR 谱∶ 1H NMR(400.132  MHz, DMSO‑d6)δ 2.93(3H, 宽峰 s), 3.15(3H, 宽 s), 3.81(3H,  s), 3.89(3H, s), 5.79‑5.84(1H, d), 7.15‑7.22(1H, d), 7.67‑7.75(1H, d),  8.07‑8.12(1H, dd), 8.17(1H, d)。

M.pt. 112‑114℃。

5‑(2,4‑ 二氧代 ‑1,2,3,4‑ 四氢吡啶并 [2,3‑d] 嘧啶 ‑7‑ 基 )‑2‑ 甲氧基苯甲酸甲酯 (9)

将6‑氨基尿嘧啶(14.32g，112.7 mmol)加入到冰醋酸(112.5ml)和水(75ml)中，并将该混合物加热到99℃。然后用180分钟加入5‑[(2E)‑3‑(二甲基氨基)丙‑2‑烯酰基]‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(15g，56.3 mmol)的DMSO(75 mL)溶液。在99℃进一步搅拌该反应90分钟，并冷却至60℃。然后加入水(75mL)，并在60℃进一步保持该反应60分钟，而后过滤，得到米色固体。用新的水(75mL)洗涤该固体，进行明显地干燥，由此得到19.6g水润湿的固体(9)。

NMR 谱∶ 1H NMR(400.132  MHz, DMSO‑d6)δ 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 7.31‑7.34(1H, d),  7.79‑7.82(1H, d), 8.26‑8.29(1H, d), 8.31‑8.35(1H, dd), 8.48(1H, d), 11.41(1H, 宽峰 s), 11.67(1H,  宽峰 s)。

M.pt. 301‑303℃。

5‑(2,4‑ 二氯吡啶并 [2,3‑d] 嘧啶 ‑7‑ 基 )‑2‑ 甲氧基苯甲酸甲酯 (10)

将5‑(2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(0.5g，1.5 mmol)与DIPEA(0.426g，3.29 mmol)和甲苯(2.5 mL)一起搅拌。然后加入三氯氧磷(1.15g，7.5 mmol)，并将该混合物加热到80℃。180分钟之后，HPLC分析显示该反应完成。将该反应冷却至室温，通过真空蒸馏除去所有的挥发性组分，得到1.43g油，对其进行NMR分析，含有31%重量的目标化合物(10)。

NMR 谱∶ 1H NMR(400.132  MHz, CDCl3)δ 3.95(3H, s), 4.03(3H, s), 7.15‑7.19(1H, d),  8.14‑8.18(1H, d), 8.55‑8.59(1H, dd), 8.58‑8.61(1H, d), 8.75(1H, d)。

5‑{2,4‑ 二 [(3S)‑3‑ 甲基吗啉 ‑4‑ 基 ] 吡啶并 [2,3‑d] 嘧啶 ‑7‑ 基 }‑2‑ 甲氧基苯甲酸甲酯 (11)

在室温，将5‑(2,4‑二氯吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(0.37g，0.315 mmol)加入到苯甲醚(1.85mL)、(3S)‑3‑甲基吗啉(0.095g，0.945 mmol)和催化数量的冰醋酸中。然后将该反应加热到130℃。270分钟之后，HPLC分析显示目标反应完成。将该反应冷却至室温，加入饱和柠檬酸水溶液(3mL)，而后加入乙酸乙酯(7.5ml)。分离两个层，将另外的饱和柠檬酸水溶液(4mL)加入到上部的乙酸乙酯层中。然后用新的乙酸乙酯(7.4mL)洗涤合并的柠檬酸水溶液。分离不需要的上部(乙酸乙酯)相，用氢氧化钠水溶液(0.25mL，3.15 mmol)处理下部的水相。用新的乙酸乙酯(2 x 7.5mL)将得到的溶液提取两次，合并有机层，并用无水硫酸镁(3g)干燥。然后通过真空蒸馏除去乙酸乙酯，得到0.19g黄色油，对其进行NMR分析，含有71%重量的目标化合物(11)。

NMR谱∶1H NMR(400.132  MHz, DMSO‑d6)δ 1.23 ‑ 1.28(3H, d), 1.35 ‑1.40(3H, d),  3.17‑3.27(1H, m), 3.40‑3.50(1H, m), 3.55 ‑ 3.99(9H, m), 3.87(3H, s), 3.93(3H,  s), 4.38 ‑ 4.47(2H, m), 4.74 ‑ 4.81(1H, m), 7.28 ‑ 7.35(1H, d), 7.61‑7.66(1H,  d), 8.15‑8.19(1H, d), 8.32 ‑ 8.36(1H, dd), 8.56(1H, d)。

M.pt. 97‑101℃。

(5‑{2,4‑二[(3S)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基}‑2‑甲氧基苯基)甲醇(6)

在0℃，在氮气氛围中，将氢化铝锂(2M溶液，在THF中，1.01mL，2.01 mmol)加入到5‑{2,4‑二[(3S)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基}‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(1.47g，2.68 mmol)的THF(19.8 mL)溶液中。60分钟之后，进一步加入氢化铝锂(2M溶液，在THF中，0.67mL，1.34 mmol)，并在室温搅拌该溶液900分钟。通过加入水(11.76mL)来猝灭得到的溶液，并用乙酸乙酯(22mL)提取。蒸发乙酸乙酯，获得1.2g的(5‑{2,4‑二[(3S)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基}‑2‑甲氧基苯基)甲醇(6)黄色固体。

NMR谱∶1H NMR(400.132  MHz, DMSO‑d6)δ 1.23 ‑ 1.28(3H, d), 1.35 ‑1.40(3H, d),  3.14‑3.27(1H, m), 3.40‑3.50(1H, m), 3.55 ‑ 3.79(6H, m), 3.87(3H,  s)3.84‑3.97(3H, m), 4.38 ‑ 4.47(2H, m), 4.58(2H, s), 4.74 ‑ 4.81(1H, m),  5.19(1H, 宽峰 s), 7.08 ‑ 7.13(1H, d), 7.56‑7.63(1H, d), 8.05‑8.09(1H, dd),  8.12 ‑ 8.16(1H, d), 8.32(1H, d)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200980130329.7 含甲基吗啉取代的吡啶并[2，3-D]嘧啶的组合物和方法【公开】/吡啶并嘧啶化合物及其制备方法【授权】