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血管生成(Angiogenesis)

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肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，但其重要意主并未受到重视。近十年，由于发现了血管生成因子对血管生成的作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别对肿瘤早期发生的重要影响，肿管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。
血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移(Carmeliet P, 2005)。
研究表明，新生血管的生长和成熟是一个相当复杂和协调的过程，血管的形成与发展取决于血管生成促进因子和抑制因子的动态平衡，需要细胞与细胞、细胞与基质的相互作用，需要一系列的受体被激活，并由多种促血管生长因子和血管生成抑制因子调节。随着对实体肿瘤的血管生成和功能认识的深人，大量的促血管生长因子及血管生长抑制因子的发现使人们认识到肿瘤内血管的生长也具有可调节性，由肿瘤细胞自身分泌的VEGF和血管生成素 (Ang)可诱导肿瘤血管生成。目前已发现 VEGF、bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β、和血小板衍生生长因子(PDGF)等20多种促血管生长因子。其中 VEGF 及其受体 (VEGFR)是目前发现的最重要的促肿瘤血管生长因子，它能促进肿瘤血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，增加肿瘤新生血管的通透性，在肿瘤血管生成过程中发挥关键作用其中VEGF165的促血管生成作用最强，它主要与 VEGFR-2结合发挥重要功能。多种调节因子能通过直接或间接途径影响VEGF及其受体信号的转导作用,neuroplin-1可作为辅助受体与VEGF165结合，从而加强VEGF165与VEGFR一2的结合能力，促进肿瘤血管生成。缺氧诱导肿瘤细胞产生大量的缺氧诱导因子-1（HIF-1），上调 VEGF及其受体的表达，从而促进肿瘤新生血管的形成。bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β和PDGF等在体外可增加特定肿瘤表达VEGF，提示这些因子对血管生成的调节作用部分是通过上调VEGF表达实现的。bFGF还能影响内皮细胞的迁移，促进血管管腔形成，刺激内皮细胞分泌胶原酶，降解基膜，以利于新生血管生长(Ferrara N，2005)。在 VEGF之后，人们发现了第二类促血管生成因子家族，即 Ang 及其受体。到目前为止，人们发现4种该家族成员，即Ang1-4，Ang-1是由肿瘤细胞分泌的促血管生长因子。Ang 受体Tie是内皮细胞特异的酪氨酸激酶受体，主要分布于内皮细胞和造血细胞表面。Ang1~4特异性地作用于内皮细胞，具有很强的促血管生成活。Tie-1和Tie-2受体及Tie-2的配体(Angl，Ang2)在胚胎血管形成和血管生成中起重要作用。激活 Tie-2/Ang-1信号通路能诱导毛细血管出芽形成分支，募集血管周细胞和平滑肌细胞，维持血管稳定性，同时活化内皮细胞磷脂酞肌醇激酶(PI3)，使凋亡抑制剂survivin生成增多，对抗内皮细胞凋亡。Ang和VEGF家族在血管生成过程中相互补充和协调。VEGF在血管生成早期阶段发挥关键作用，而Ang家族是在后期的血管成熟和进一步稳定中发挥重要作用（Ribatti D，2009；Tan A，2010；Le Bourhis X，2010）。
【血管生成的分期及特征】
新形成的毛细血管由内皮细胞和外皮细胞组民，这两种细胞有形成完整的毛细血管网的能力。在体内，伴随促分化的信号转导，血管生成按内皮细胞激活、增殖、迁徙和管腔形成过程进行。
如缺氧等影响肿瘤细甩的内源性或外源性因素促发细胞因子的释放。静止的内皮细胞受宿主或肿甩释放的细胞因子激活（Ⅰ期），特定的细胞增殖（Ⅱ期），并沿血管生成刺激源的纤维网络移动，形成排列细胞索（Ⅲ期），最后血管芽形成管腔样结构，细胞退出细胞周期后进入静止期。通过细胞间起粘附接触作用的细胞内小泡的交联，最终形成明确的管腔（Ⅳ期）。
细胞外基质的降角是新生血管浸润的重要部分，主要是通过改变蛋白质水解酶之间的平衡实现。细胞外基质的蛋白质水解和纤溶作用是外皮细胞的两个功能。外皮细胞也被认为与生长因子和抑制因子的产生有关。细胞粘附受体通过与细胞外基质粘附蛋白如胶原和纤连蛋白的相互作用进血管细胞移动。细胞外基质还可作为生长因子，特别是aFGF、bFGF的存贮池。
由于增殖的毛细血管基底膜不完整，肿瘤内的乱细血管呈“渗漏”性。同时，血管内皮生长因子（vascular endothelial growt factor）通过一系列管腔和管腔表面相互联接的胞质囊或泡的作用而增加血管通透性。在正常组织中，它可能在调节微血管基本通透性方面起作用，而对肿瘤的微血管，此特性则与恶生参液和腹水产生有关。