英菲格拉替尼

英菲格拉替尼（Infigratinib，BGJ398）是一种ATP 竞争性泛 FGFR抑制剂，由BridgeBio生物制药和联拓生物公司联合开发，2021年5月28日获得FDA批准用于治疗FGFR2突变的晚期或转移性胆管癌患者。加上本药物，FDA共批准三个药物，另外两个分别是：佩米替尼(Pemigatinib)[FDA/NMPA]和Futibatinib[FDA]。 英菲格拉替尼（Infigratinib）通过进行选择性可以结合和抑制FGFR活动能够阻断下游信号级联，通过不断减少癌细胞增殖诱导产生肿瘤组织细胞发生死亡。适用于治疗先前接受过治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌，并伴有成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)融合或其他经FDA批准检测的重排的成人患者。该药于2021年5月21日由美国FDA批准上市，2023年3月28日被中国国家药监局拟纳入突破性治疗品种。

Infigratinib(英菲格拉替尼)通过高度选择性地抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的活性，在生化和细胞水平上发挥作用。FGFR通路的激活与恶性癌细胞的增殖有关，因此，FGFR特异性激酶的抑制可以有效减少肿瘤细胞的增殖。

BGJ 398是受体酪氨酸激酶的成纤维细胞生长因子受体家族的有效和选择性抑制剂。

BGJ398 (NVP-BGJ398)是一种有效的，选择性的FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上，对Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes几乎没有抑制活性。

英菲格拉替尼是通过三个结构单元的结合，以模块化和聚合的方式合成的。哌啶取代苯胺32.4是由哌啶32.1和溴硝基苯32.2在80°C下发生SNAr反应，然后进行硝基还原制备的（图1a）。2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺（32.6）由市售的3,5-二甲氧基苯胺（32.5）分三步（酰化、氯化和水解）获得（图1b），6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺（32.8）由二氯嘧啶32.7与甲胺的SNAr反应制备（图1c）。

苯胺32.4与氯嘧啶32.8通过SNAr反应生成芳基甲基胺32.9，从而组装出Infigratinib（图2）。苯胺衍生物32.6在原位转化为相应的异氰酸酯，并与32.9结合形成脲键，完成Infigratinib的合成。

BGJ398抑制FGFR3-K650E，IC50 为4.9 nM。此外, BGJ398 也抑制VEGFR2。BGJ398 抑制其他激酶，包括ABL, FYN, KIT, LCK, LYN 和 YES，IC50分别为2.3 μM, 1.9 μM, 0.75 μM, 2.5 μM, 0.3 μM和1.1 μM。在细胞水平, BGJ398 抑制FGFR1-, FGFR2-Q, 和FGFR3-依赖的BaF3 细胞增殖，IC50分别为2.9 μM, 2.0μM和2 μM。BGJ398在特定酪氨酸残基，包括FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C 和 FGFR4-WT处，干扰自磷酸化，IC50分别为4.6 nM, 4.9 nM, 5 nM, 5 nM 和168 nM。BGJ398 抑制过量表达野生型(WT)FGFR3的癌细胞，如RT112, RT4, SW780 和JMSU1 的增殖，IC50分别为5 nM, 30 nM, 32 nM 和15 nM。 BGJ398按10和30 mg/kg剂量, 分别处理原位移植膀胱癌模型，持续12天，则抑制肿瘤生长，和引起淤血。BGJ398按10 mg/kg剂量处理实验动物，体重没有改变，按30 mg/kg剂量处理，则体重增加10%。BGJ398磷酸盐按 4.25和8.51 mg/kg剂量口服处理给药携带RT112肿瘤的雌性Rowett大鼠。BGJ398显著降低 pFRS2 和pMAPK水平，这种作用存在剂量依赖性。BGJ398显著抑制bFGF刺激的血管生成，这种作用存在剂量依赖性。然而, BGJ398不损害VEGF诱导的血管形成。 Infigratinib (BGJ398) 是一种有效的，选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上，对Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes几乎没有抑制活性。Phase 2。

Target	Value
FGFR1 (Cell-free assay)	0.9 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	1.0 nM
FGFR2 (Cell-free assay)	1.4 nM
FGFR3 (K650E) (Cell-free assay)	4.9 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	60 nM

眼毒性：英菲格拉替尼可导致视网膜色素上皮脱离(RPED)。在Infigratinib治疗开始前以及治疗1个月、3个月及之后每3个月进行一次全面眼科检查，包括光学相干断层扫描(OCT)。
高磷血症和软组织矿化：磷酸盐水平的增加可导致高磷血症，导致软组织矿化、皮肤钙质沉着、非尿毒症性钙质沉着、血管钙化和心肌钙化。
按照建议停止、减少剂量或永久停药。
胚胎-胎儿毒性：可对胎儿造成伤害。告知患者潜在的生殖风险和对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕方法。 最常见的不良反应(发生率≥20%)：指甲毒性、口腔炎、干眼症、疲劳、脱发、掌跖红斑感觉综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛改变、腹泻、皮肤干燥、食欲不振、视力模糊和呕吐。