PD173074的活性研究

背景及概述^[1]

N - [2 - [4 - (二乙氨基)丁基]氨基-6 - (3,5 - 二甲氧基苯基)吡啶并[2,3 - D - 7 -嘧啶基] - N' - (1,1 - 二甲基)脲即PD173074，FGFR1抑制剂。FGFR1，即成纤维细胞生长因子受体1，是成纤维细胞生长因子(FGF)家族的一员，隶属于酪氨酸受体激酶。大量研究证明FGFR1与多种肿瘤密切相关，如胃癌，在胃癌中，FGFR1的表达量与10年生存率及肿瘤远处转移相关。如肺癌，研究表明，FGFR1的表达量可作为非小细胞肺癌的预后标志。如乳腺癌，染色体8p11-12区域(及FGFR1所在区域)的扩增可出现的10％的病人中。此外，前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、口腔鳞状细胞癌及肾细胞癌等多种肿瘤中均有FGFR1扩增的现象。因此，靶向FGFR1的抗肿瘤靶向治疗一直是近年来靶向药物研究的热点。

活性研究^[1-2]

报道一、

日照市东港区人民医院五官科栾红等人研究了纤维生长因子受体1（FGFR1）抑制剂PD173074对于鼻咽癌细胞增殖和凋亡的影响。方法:通过免疫印迹和实时定量PCR研究了FGFR1在多种鼻咽癌细胞系中的表达情况;通过MTT法检测了PD173074对CNE细胞增殖抑制的时间-效应关系和浓度-效应关系;通过免疫印迹研究了PD173074对FGFR1及下游AKT的磷酸化水平的影响;通过Caspase3/9活性检测和免疫印迹研究了PD173074对鼻咽癌细胞凋亡的影响及凋亡途径。结果:在CNE、PONE1和C666-1中,CNE细胞系FGFR1表达最高。10nmol/L PD173074刺激36h以上时能够通过抑制FGFR1和其下游的AKT磷酸化水平而抑制CNE细胞的增殖水平。在CNE细胞系中,PD173074刺激36h以上能够活化Caspase9并进一步激活Caspase3,引起细胞凋亡。结论:PD173074通过抑制FGFR1和下游的AKT磷酸化抑制鼻咽癌细胞系CNE的增殖,并激活内源性凋亡途径激活Caspase9,进而激活Caspase3引起CNE细胞凋亡。

报道二、

空军军医大学唐都医院胸外科刘勇世等人阐明了人肺腺癌细胞HCC827厄罗替尼耐药后FGFR1的表达及其与自噬的关系,并探讨FGFR1抑制剂PD173074对肿瘤细胞厄罗替尼耐药的影响。方法:通过低剂量反复刺激法构建HCC827厄罗替尼耐药细胞株（HCC827/ER）;应用CCK-8法检测细胞增殖能力;PE Annexin V/7-AAD双染色法测定细胞凋亡率;RT-q PCR检测FGFR1表达水平;蛋白质印迹法检测FGFR1蛋白及自噬标志物含量。结果:HCC827细胞厄罗替尼耐药后增殖增强（P<0.001）、凋亡减弱（P<0.0001）;耐药细胞FGFR1及编码蛋白表达升高（P<0.0001）。FGFR1抑制剂PD173074可致HCC827/ER增殖减弱（P<0.001）、凋亡增多（P=0.0002）。HCC827/ER细胞LC3-II较HCC827降低（P<0.0001）、p62升高（P<0.001）;PD173074处理后HCC827/ER中LC3-II较处理前升高（P<0.0001）、p62较前降低（P<0.0001）。PD173074与自噬抑制剂HCQ共处理HCC827ER后细胞增殖增强（P=0.013）、凋亡减弱（P=0.0257）。结论:HCC827细胞厄罗替尼耐药后,FGFR1表达升高、细胞自噬下调;而FGFR1抑制剂PD173074可重新诱导肿瘤细胞自噬,从而逆转HCC827细胞对厄罗替尼耐药。FGFR1作为旁路激活是厄罗替尼获得性耐药的机制之一;同时应用厄罗替尼及FGFR1抑制剂可改善EGFR-TKIs耐药。

参考文献

[1]栾红,徐云飞,付婷婷,栾艳,袁存立.纤维生长因子受体1抑制剂PD173074对鼻咽癌细胞系增殖和凋亡的影响[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,28(20):1579-1584.DOI:10.13201/j.issn.1001-1781.2014.20.012.

[2]刘勇世,张志培,赖远阳,李小飞,王小平,雷杰.FGFR1抑制剂PD173074经诱导自噬逆转人肺腺癌HCC827细胞对厄罗替尼耐药[J].临床与病理杂志,2019,39(11):2341-2348.