N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲

DCC-2036 (Rebastinib)是一种Bcr-Abl抑制剂，作用于Abl1(WT)和Abl1(T315I)，IC50分别为0.8 nM和4 nM，也抑制SRC， LYN， FGR， HCK， KDR， FLT3，和Tie-2，对c-Kit具有低的抑制活性。Phase 1。 DCC-2036有效抑制纯化的未磷酸化(u-ABL1^native)和磷酸化 (p-ABL1^native) ABL1, 未磷酸化和磷酸化突变型ABL1^T315I, 及激活环突变ABL1^H396P，这种作用为非ATP竞争性的，IC50分别为0.8 nM, 2 nM, 1.4 nM, 5 nM, 和 4 nM。而且, DCC-2036也抑制SRC家族激酶SRC, LYN, FGR, 和 HCK, 和受体 TKs KDR, FLT3, 和TIE2，IC50分别为34 nM, 29 nM, 38 nM, 40 nM, 4 nM, 2 nM 和6 nM。DCC-2036作用于表达野生型或突变型BCR-ABL1的Ba/F3细胞，具有抗增殖活性，IC50为 2 nM到150 nM。此外, DCC-2036也抑制 Ph⁺细胞系K562(IC50 5.5 nM)增殖,且有效诱导表达BCR-ABL1的Ba/F3和K562细胞凋亡。 最新研究显示DCC-2036通过显著抑制CML细胞系（与非CML白血病细胞系相比），而选择性抑制BCR-ABL阳性细胞。 DCC-2036每天按100 mg/kg剂量口服饲喂给药携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠移植瘤模型，每天一次，有效抑制BCR-ABL1信号，且显著延长小鼠寿命。 A conformational control inhibitor of Abl1 and T315I Abl1. Rebastinib (DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂，作用于Abl1(WT)和Abl1(T315I)，IC50分别为0.8 nM和4 nM，也抑制SRC， LYN， FGR， HCK， KDR， FLT3，和Tie-2，对c-Kit具有低的抑制活性。Phase 1。

Target	Value
u-Abl1 (native) (Cell-free assay)	0.75 nM
Abl1 (H396P) (Cell-free assay)	1.4 nM
p-Abl1 (native) (Cell-free assay)	2 nM
FLT3 (Cell-free assay)	2 nM
p-Abl1 (T315I) (Cell-free assay)	4 nM

DCC-2036有效抑制纯化的未磷酸化(u-ABL1 最新研究显示DCC-2036通过显著抑制CML细胞系（与非CML白血病细胞系相比），而选择性抑制BCR-ABL阳性细胞。

DCC-2036每天按100 mg/kg剂量口服饲喂给药携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠移植瘤模型，每天一次，有效抑制BCR-ABL1信号，且显著延长小鼠寿命。

实施例1：将4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（7.0g，15.8mmol）、化合物（CAS:1011464-72-4，4.14g，15.8mmol）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA，4.5g，34.9mmol）溶于二甲基亚砜（DMSO，70ml）中。将反应混合物置于70℃的油浴中加热反应8小时。反应完成后，将混合物倒入水（500ml）中，搅拌过夜，过滤收集固体。粗产物通过甲苯和丙酮连续结晶纯化，得到1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，为白色结晶固体（4.06g，收率46%）。产物经1H NMR（DMSO-d6）和质谱（ESI）表征：1H NMR δ 8.90（m, 2H）, 8.79（m, 1H）, 8.52（m, 2H）, 8.2（m, 3H）, 7.96（dd, J = 9,2Hz, 1H）, 7.63（dd, J = 8,4 Hz, 1H）, 7.40（br s, 1H）, 7.30（dd, J = 3,12 Hz, 1H）, 7.17（m, 1H）, 7.05（d, J = 9 Hz, 1H）, 6.50（s, 1H）, 2.80（d, J = 5Hz）, 1.32（s, 9H）; MS（ESI）m/z: 554（M + H+）。

参考文献：

[1] Patent: US2008/90856, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 49

[2] Patent: WO2013/36232, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 00358