N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺

CGI1746 是强效的高度选择性的小分子Btk抑制剂，其IC50为1.9 nM。 CGI1746对Btk具有特异性，选择性比Tec 和 Src家族激酶高∼1,000倍。在非ATP竞争性结合测试中，Btk的解离常数为1.5 nM。CGI1746以新的结合模式抑制Btk活性，其稳定了无活性非磷酸化的酶构象。CGI1746抑制对酶活化必要的自动和磷酸转移的步骤。CGI1746完全抑制抗IgM诱导的小鼠和人B细胞增殖，IC50s分别为134 nM 和 42 nM，但是不影响抗CD3和抗CD28诱导的T细胞增殖。CGI1746有效抑制从四个捐赠人的扁桃体中分离出的CD27+IgG+ B细胞的增殖，平均IC50为112 nM。在巨噬细胞中，CGI1746废除FcγRIII诱导的TNFα，IL-1β 和 IL-6产生。CGI1746有效抑制固定化或可溶性的免疫复合物刺激的人单核细胞中TNFα和 IL-1β的产生，并较小程度地抑制IL-6 (高出3倍或8倍的IC50)产生。 CGI1746废除B细胞依赖性关节炎。CGI174治疗(100 毫克/千克，皮下注射，一天两次)导致整体临床关节炎被显著抑制(97%)。在阳性抗胶原蛋白 II抗体诱导的关节炎(CAIA)模型中，CGI1746治疗大幅度降低TNFα，IL-1β ，IL-6，以及MCP1 和MIP-1α的mRNA和蛋白质水平。在患有关节炎的小鼠和大鼠体内，CGI1746能够很好地阻断TNFα，并显著减少其临床数量，同时降低关节发炎。