4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮

Dovitinib (TKI-258, CHIR-258)是一种多靶点的RTK抑制剂，对III型(FLT3/c-Kit)作用最强，IC50为1 nM/2 nM，同时也作用于IV类(FGFR1/3)和V类(VEGFR1-4) RTKs，IC50为8-13 nM，但对InsR， EGFR， c-Met， EphA2， Tie2， IGF-1R和HER2作用较弱。Phase 4。 Dovitinib有效抑制FGFR1/3和VEFFR1-2，IC50为8-13 nM。Dovitinib对InsR, EGFR, c-Met, EphrinA2, Tie2, IGFR1,和HER2抑制效果不大。Dovitinib作用于FGF刺激的野生型B9细胞和F384L突变型B9细胞的生长显示出强细胞毒性，IC50为25 nM。然而，Dovitinib作用于MINV突变型B9细胞显示出低细胞毒性。Dovitinib抑制下游ERK1/2的磷酸化作用。 Dovitinib作用于MV4;11 (FLT-3 ITD突变型)时比作用于RS4;11 (FLT-3野生型)显示出更高的抗恶性细胞增生的能力。 另一方面，Dovitinib也选择性地抑制FGFR1癌基因配体2-FGFR-阳性的KG1和KG1A细胞系，这些细胞系有FGFR1癌基因配体2-FGFR１聚合基因。另外，Dovitinib抑制8p11骨髓增殖综合征(EMS)病人的原代细胞生长。 在KMS-11移植鼠模型中，按鼠体重，每千克处理60 mg Dovitinib，导致FGFR3的衰退，结果肿瘤生长抑制率达到94%。 在SCID-NOD 鼠中，Dovitinib作用于MV4;11肿瘤时显示出强的抗癌活性。 Dovitinib也有效抑制能激活FGFR3的KMS-11肿瘤。 Dovitinib是MMRC的首要候选药MMRC, 促进多发性骨髓瘤药物研究；MMRC是汇合领先学术机构的非盈利机构。 Dovitinib (TKI-258, CHIR-258)是一种多靶点的RTK抑制剂，在无细胞试验中对III型(FLT3/c-Kit)作用最强，IC50为1 nM/2 nM，同时也作用于IV类(FGFR1/3)和V类(VEGFR1-4) RTKs，IC50为8-13 nM，但对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGF-1R和HER2作用较弱。Phase 4。

Target	Value
FLT3 (Cell-free assay)	1 nM
c-Kit (Cell-free assay)	2 nM
FGFR1 (Cell-free assay)	8 nM
VEGFR3/FLT4 (Cell-free assay)	8 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	9 nM

Dovitinib有效抑制FGFR1/3和VEFFR1-2，IC50为8-13 nM。Dovitinib对InsR, EGFR, c-Met, EphrinA2, Tie2, IGFR1,和HER2抑制效果不大。Dovitinib作用于FGF刺激的野生型B9细胞和F384L突变型B9细胞的生长显示出强细胞毒性，IC50为25 nM。然而，Dovitinib作用于MINV突变型B9细胞显示出低细胞毒性。Dovitinib抑制下游ERK1/2的磷酸化作用。 Dovitinib作用于MV4;11 (FLT-3 ITD突变型)时比作用于RS4;11 (FLT-3野生型)显示出更高的抗恶性细胞增生的能力。 另一方面，Dovitinib也选择性地抑制FGFR1癌基因配体2-FGFR-阳性的KG1和KG1A细胞系，这些细胞系有FGFR1癌基因配体2-FGFR１聚合基因。另外，Dovitinib抑制8p11骨髓增殖综合征(EMS)病人的原代细胞生长。

在KMS-11移植鼠模型中，按鼠体重，每千克处理60 mg Dovitinib，导致FGFR3的衰退，结果肿瘤生长抑制率达到94%。 在SCID-NOD 鼠中，Dovitinib作用于MV4;11肿瘤时显示出强的抗癌活性。 Dovitinib也有效抑制能激活FGFR3的KMS-11肿瘤。

以2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯（式1化合物，68g）和2-氨基-6-氟苯腈（式2化合物，151g）为原料，加入20倍体积的甲苯，在60℃下减压蒸发至溶液体积减半。随后，通入氮气并加入10倍体积的甲苯，控制内部温度在65℃以下，继续减压蒸馏除去甲苯。向残留物中再次加入10倍体积的甲苯并通入氮气，检测水分含量需低于300ppm。达标后，冷却至20℃，直接加入叔丁醇钾固体（169g），在50℃下反应2小时。反应完成后，用5倍体积的水在室温至40℃下淬灭反应。随后，向粘性反应溶液中加入5倍体积的四氢呋喃直至溶液澄清，然后用水洗涤，分离有机相和水相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，蒸发四氢呋喃，加热沉淀出固体，冷却后过滤，得到最终产物4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮（多维伊马替尼，173g），收率为88.4%。

参考文献：

[1] Patent: CN105646449, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0029; 0030; 0031

[2] Chimia, 2006, vol. 60, # 9, p. 584 - 592

[3] Patent: WO2006/81445, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 44-45; 46

[4] Patent: WO2006/125130, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 70-71

[5] Patent: WO2006/127926, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 69-70