PF-562271HCL

PF-562271 HCl是PF-562271的盐酸盐形式，是一种强效的ATP竞争性的可逆的抑制剂，作用于FAK其IC50为1.5 nM。相比较FAK，对Pyk2的效果少了大约十倍，除了CDKs类的蛋白酶，PF-562271 HCl的选择性相比其他蛋白酶大大约100倍。 PF-562271与FAK的ATP-结合位点结合，在激酶铰链区形成抑制剂和主链原子间三个“标准”氢原子中的两个。PF-562271在诱导型细胞水平测定中是有效的，测定磷酸基-FAK的IC50为5 nM。PF-562271 (3.3 μM)导致PC3-M细胞中G1期阻滞。 在鸡胚绒毛尿囊膜试验中，PF-562271 (1 nM)阻断bFGF激发的血管再生。PF-262271有力的阻断血管增生，而血管渗漏没有可检测的变化。 PF-562271 (250 nM)完全抑制所有A431细胞侵袭到胶原凝胶。 PF-562271 (< 33 mg/kg p.o.)剂量时间依赖性抑制U87MG小鼠体内肿瘤中FAK磷酸化。PF-562271 (50 mg/kg p.o. bid)引起BxPc3异种移植小鼠体内86%的肿瘤生长抑制，PC3-M异种移植小鼠体内45%的肿瘤生长抑制。在异种移植H125肺癌小鼠体内处理过的肿瘤中，PF-562271 (25 mg/kg, bid)能够引起2倍多的细胞凋亡。 PF-562271 (33 mg/kg, p.o.)能够 超过24小时抑制小鼠体内肿瘤细胞的广泛运动。PF-562271 (33 mg/kg, p.o.)导致小鼠体内E-钙粘蛋白动力学改变，这与E-钙粘蛋白依赖性集体细胞运动的减少有关。在PC3M-luc-C6 皮下局部异种移植小鼠模型中，PF-562271 (25 mg/kg, p.o. bid)会引起62%的肿瘤生长抑制。在植入MDA-MB-231细胞的大鼠胫骨中，PF-562,271 (5 mg/kg, oral)会导致骨钙素和松质骨的参数显著且相似的增加，肿瘤生长的减少，以及骨康复信号的出现。 双FAK/ Pyk2抑制剂已在I期临床试验中进行测试，用于治疗胰腺癌，头颈部癌，和前列腺癌。