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酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)

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蛋白酪氨酸激酶JAK/信号传导子和转录激活子STAT 信号通路是继Ras 通路之后出现的又一重要的细胞因子信号传导通路。
JAK（Januskinase）是一种蛋白酪氨酸激酶，迄今为止共发现了4个家族成员，即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者广泛分布于多种组织细胞，而JAK3仅见于骨髓和淋巴系统中。STATs（signal transducer and activator of transcription）是JAKs的直接底物，能将信号制剂传递到核内，调节特定基因的表达。
JAK 蛋白酪氨酸激酶(janus protein tyrosine kinase，JAK)是近几年来鉴定出来的在细胞信号传导过程中起重要作用的非受体型蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）。它可在细胞因子受体与相应配基结合后活化，并激活另一种信号蛋白分子“ 信号传导子和转录激活子”(signal transducer and activator of transcription, STAT)而诱导目的基因表达。JAK 蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于Src 和Tec 的第三大非跨膜型蛋白酪氨酸激酶（nontransmembrane protein tyrosine kinase，NMPTKs）家族,共包括4 个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2。它们大小各异，分子量为120 kD~140 kD 之间。JAK 家族分子在结构上可分为两大部分，C 端是两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域，其中最靠近C 端的一个是JAK 激酶的催化活性区，而位于其N 端的另一个激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性，目前认为它可能在JAK 激酶与其它信号蛋白分子的结合中起一定作用。JAK激酶的N 端包括A、B、C、D、E5 个亚结构域，被称为JAK 同源区(JAK homology)或JH 结构域。据推测这个部位可能参与JAK 激酶与细胞因子受体或其它信号蛋白分子的偶联。与大多数具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体不同，细胞因子受体通常在胞浆区没有酪氨酸激酶活性结构域，因此不能象生长因子受体那样在相应配基作用下利用受体本身的酪氨酸激酶活性活化其它信号蛋白分子。但在细胞因子作用的靶细胞中存在的非跨膜型蛋白酪氨酸激酶，可以介导细胞因子与其受体结合后的信号蛋白分子活化[4]。STATS 作为JAKs 的靶蛋白，是存在于胞质中的一个转录因子家族。STAT1α、STAT2是两种在干扰素α/β(Interferon，IFNα/β)的信号传导中活化的转录因子。而IFN- γ刺激靶细胞后所产生的DNA 结合蛋白是STAT1α的二聚体。由于这些蛋白分子可以在外界信号的刺激下激活并直接转入细胞核内引发相应靶基因的转录，因此被称为STATs[5]。另外还有一种C 端比STAT1α少38 个氨基酸的STAT 被定义为STATlβ。在这之后相继克隆了IL- 6 活化的STAT3、STAT3β,IL- 12 活化的STAT4, 催乳素活化的STAT5，IL- 4 活化的STAT6以及果蝇中的STAT 蛋白等[6，7]。哺乳动物的STAT1/STAT6 分子大小由734~851 个氨基酸不等。在结构上可分为N- 端的保守序列、中部的DNA结合区、类SH3 样结构域、SH2 结构域和C- 端的转录激活区。许多细胞因子及非免疫性生物化学介质都能激活JAK/STAT 信号通路，如干扰素(interferon，INF)、糖蛋白130(glycoprotein130，GP130) 受体家族的配体白细胞介素(interleukin，IL- 6)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、酪氨酸激酶受体的配体表皮生长因子、G—蛋白偶联受体的配体血管紧张素(angiotensin，ANG)，以及生长激素和催乳激素等[8~10]。这些配体与相应的受体结合导致JAKs 的激活，激活的JAKs将受体上特定的酪氨酸残基磷酸化，并使其成为STATs 和其它细胞内信号分子的结合位点，集聚到该位点上的STATs 在JAKs 的作用下磷酸化而被激活，激活的STATs 与受体分离，发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达。
JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。自2005年来的一些研究发现，Janus激酶2（JAK2）的变异（JAK2V617F）和真性红细胞增多症、血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关。JAK1和JAK3激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关。由于这些发现，包括美国Incyte制药公司的ruxolitinib在内，目前共有十几个JAK抑制剂进入临床开发阶段（见右表）。JAK抑制剂主要应用于骨髓纤维化、类风湿关节炎、银屑病、真性红细胞真多症、胰腺癌、血液癌和原发性血小板增多症等疾病的治疗。

JAK 抑制剂

托法替尼(Tofacitinib,CP-690550) Fedratinib (SAR302503, TG101348) TG101209 XL019 LY 2784544 Baricitinib (LY3009104, INCB028050) AT9283 AZD1480 (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺 PACRITINIB (SB1518) GLPG0634 WHI-P154 Filgotinib (GLPG0634) N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺 环丙基[4-[3-(1H-咪唑-5-基)丙氧基]苯 ZM 39923 HCl CERDULATINIB 盐酸盐

STAT 抑制剂

S3I-201 Stattic HO-3867 SH-4-54

Pim 抑制剂

(5Z)-5-[[3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]METHYLENE]-2,4-THIAZOLIDINEDIONE SGI-1776 AZD1208 CX-6258HCL

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