Stattic

Stattic是第一个非肽类小分子，有效抑制STAT3激活和核易位，IC50为5.1 μM，高选择性作用于STAT1。 Stattic抑制gp130受体衍生的含磷酸化酪氨酸的肽结合到STAT3 SH2结构域，这种作用存在强烈的温度依赖性。Stattic对酪氨酸磷酸化的肽结合到酪氨酸激酶Lck的SH2结构域只有很微弱的作用效果。Stattic不抑制其他两个二聚体转录因子(c-Myc/Max 和 Jun/Jun)的二聚化。Stattic抑制荧光素标记的磷酸化肽段结合到STAT1和STAT5b的SH2域。Stattic浓度为10 μM，选择性抑制DNA与STAT3二聚体结合。Stattic抑制STAT3在Tyr705位点磷酸化，而对STAT1在Tyr701(HepG2细胞)位点磷酸化或 JAK1, JAK2, 和c-Src(MDA-MB-231和MDA-MB-235S细胞)磷酸化几乎没有抑制效果。Stattic增加STAT3依赖性的乳腺癌细胞系的凋亡率。 Stattic是第一个非肽类小分子，抑制STAT3 SH2结构域的功能，无论在体外STAT3磷酸化状态。 Stattic 是第一个非肽类STAT3小分子抑制剂，有效抑制STAT3激活和核易位，IC50为5.1 μM，其作用于STAT3的选择性远高于STAT1。Stattic 可诱导凋亡。

Target	Value
STAT3 (Cell-free assay)	5.1 μM

Stattic抑制gp130受体衍生的含磷酸化酪氨酸的肽结合到STAT3 SH2结构域，这种作用存在强烈的温度依赖性。Stattic对酪氨酸磷酸化的肽结合到酪氨酸激酶Lck的SH2结构域只有很微弱的作用效果。Stattic不抑制其他两个二聚体转录因子(c-Myc/Max 和 Jun/Jun)的二聚化。Stattic抑制荧光素标记的磷酸化肽段结合到STAT1和STAT5b的SH2域。Stattic浓度为10 μM，选择性抑制DNA与STAT3二聚体结合。Stattic抑制STAT3在Tyr705位点磷酸化，而对STAT1在Tyr701(HepG2细胞)位点磷酸化或 JAK1, JAK2, 和c-Src(MDA-MB-231和MDA-MB-235S细胞)磷酸化几乎没有抑制效果。Stattic增加STAT3依赖性的乳腺癌细胞系的凋亡率。

一种有效的STAT3活化和二聚化的抑制剂。Stattic is a small molecule shown to selectively inhibit the activation of the Stat3 transcription factor by blocking phosphorylation and dimerization events. Stattic has been used as a tool for probing the upstream activation of this factor, significantly expressed in many cancer cell lines, and interruption of this pathway in breast cancer cell lines lead to an increased apoptotic rate in these cells. Stat3 Inhibitor V, Stattic is an inhibitor of Stat3.

以苯并[b]噻吩1,1-二氧化物为原料合成6-硝基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的一般步骤：参照实施例118，在0℃条件下，将硝酸（10mL）缓慢滴加至硫酸（10mL）中，保持温度不变，搅拌反应混合物10分钟。随后，在0℃下向上述混合酸溶液中缓慢加入苯并[b]噻吩1,1-二氧化物（3.99g），继续在相同温度下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物缓缓倒入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过乙酸乙酯-己烷混合溶剂重结晶，得到浅黄色固体6-硝基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物（产量4.26g，收率84%）。产物经1H-NMR（CDCl3）表征：δ 7.00（1H，d，J = 6.9Hz），7.33（1H，dd，J = 1.2,6.9Hz），7.58（1H，d，J = 8.4Hz），8.47（1H，dd，J = 1.8,8.4Hz），8.55-8.57（1H，m）。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/36024, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 154-155

[2] Patent: EP2336107, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0292

[3] Journal of the Chemical Society, 1948, p. 1615,1617

[4] Journal of the Chemical Society, 1957, p. 826,830

[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, vol. 12, # 5, p. 963 - 968