托法替尼对银屑病患者皮肤和血液中IL-12/IL-23 p40亚单位的抑制依赖于树突状细胞中活性干扰素-γ信号传导研究

托法替尼是一种Janus激酶抑制剂，可有效抑制Pso和PsA患者IL-12/IL-23轴下游的炎症级联反应。在这里，我们研究了托法替尼是否直接调节树突状细胞中IL-12/IL-23的产生以及调节。

树突状细胞(DC)是专业的抗原呈递细胞，形成先天免疫和获得性免疫之间的桥梁。骨髓树突状细胞(MDC)是循环树突状细胞，而单核细胞衍生的树突状细胞(moDCs)是存在于炎症部位的组织常驻树突状细胞。激活的树突状细胞产生促炎细胞因子，将幼稚T淋巴细胞转化为特定的效应表型，当经历不适当的慢性激活时，可以驱动自身免疫。

树突状细胞促进慢性免疫激活的一些途径是由IL-23和IL12的产生诱导的。IL-23细胞因子由两个亚单位IL23A (IL-23p19)组成p40亚单位是IL-12共有的，而p19是IL-23独有的。IL-12和IL-23分别在将初始T淋巴细胞分化为产生辅助性T细胞(干扰素)γ的Th1细胞或产生IL-17的Th17细胞的过程中发挥重要作用。与IL-23/IL-17和IL-12/IFN-γ免疫轴失调相关的疾病包括银屑病(Pso)和银屑病关节炎(PsA)等。Pso患者表现出表达IL-12和IL-23的炎性树突状细胞的存在增加 在血清和滑液中观察到IL-12表达增加。

白细胞介素(IL)-12和IL-23是由树突状细胞(DCs)产生的促炎细胞因子，与银屑病(Pso)和银屑病关节炎(PsA)的发病机制相关。托法替尼是一种Janus激酶抑制剂，可有效抑制Pso和PsA患者IL-12/IL-23轴下游的炎症级联反应。

在这里，我们研究了托法替尼是否直接调节树突状细胞中IL-12/IL-23的产生，以及这种调节如何反映Pso患者对托法替尼的反应。我们用托法替尼治疗单核细胞来源的树突状细胞和髓样树突状细胞，用脂多糖(LPS)或LPS和IFN-γ的组合刺激细胞。我们通过qPCR评估基因表达，从公共数据集中获得皮肤微阵列和血液Olink数据以及托法替尼治疗的Pso患者的临床参数。

我们的结果表明，在与LPS和IFN-γ共刺激的树突状细胞中，而不是与LPS单独刺激的树突状细胞中，托法替尼导致IL-23/IL-12共有亚单位IL12B (p40)的表达降低。在托法替尼治疗的Pso患者中，IL-12表达和银屑病面积和严重程度指数(PASI)在基线IFN-γ较高的患者中显著降低。这些发现首次证明托法替尼通过激活IFN-γ信号抑制树突状细胞中IL-23/ IL-12共有亚单位IL12B，并且具有较高IFN-γ基线水平的Pso患者在托法替尼治疗后表现出改善的临床反应。

总之，我们的发现暗示了IFN-γ在诱导托法替尼抑制树突状细胞IL12B中的新作用。这些结果可能与以IFN-γ参与为特征的疾病相关，并有助于预测Pso患者对托法替尼的治疗反应。

文献来源：Vincken NLA,  Welsing PMJ,  Silva-Cardoso SCSuppression of IL-12/IL-23 p40 subunit in the skin and blood of psoriasis patients by Tofacitinib is dependent on active interferon-γ signaling in dendritic cells: Implications for the treatment of psoriasis and interferon-driven diseases.Exp Dermatol 2022 Mar 17