PACRITINIB帕西替尼 |CAS 937272-79-2

帕克替尼的独特之处在于它能够同时抑制JAK和FLT信号通路的多个成员，并且对野生型和突变型JAK2以及FLT3细胞系都有效。与其他治疗MF的选项不同，帕克替尼不会引起骨髓抑制，最常见的副作用是可控的胃肠道疾病。

帕克替尼是一种小分子抑制剂，用于治疗原发性骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）患者，特别是那些血小板计数较低的患者。原发性骨髓纤维化是一种罕见的血液癌症，其特征是骨髓内纤维化和脾脏肿大。Pacritinib通过抑制Janus激酶2（JAK2）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的活性，从而减少脾脏肿大和改善与MF相关的症状。

首先，将硝基苯酚33.5与1,2-溴氯乙烷进行烷基化反应，得到33.6，并使用硼氢化钠还原芳基醛，得到苄醇33.7。然后使用烯丙基溴对醇进行烷基化反应，得到33.8，带有另一个末端烯烃用于环闭合芳构化反应。将烷基氯化物33.8与吡咯烷反应，形成叔胺33.9。接下来，使用氯化锡还原硝基团，得到苯胺33.10。最后的步骤是通过苯胺33.10与氯吡啶33.4之间的SNAr反应以及使用格氏第二代催化剂进行后续的环闭合芳构化反应来构建大环，并完成帕克替尼的合成。
Pacritinib (SB1518)是有效的Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)选择性抑制剂，IC50分别为23和22 nM。Phase 3 Pacritinib是野生型JAK2和JAK2^V617F的抑制剂（IC 50是19 nM），它高频率存在于MPD患者中。相对于JAK2，Pacritinib对TYK2（IC 50是50 nM）的抑制作用低2倍，对JAK3（IC 50是520 nM）的抑制作用低23倍，对JAK1（IC 50是50 nM）的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地渗透细胞调节JAK2的下游信号通路，无论是受体激动剂激活或突变型激活。在JAK2^WT- and JAK2^V617F-缺少细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期阻滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P and Ba/F3-JAK2^V617F细胞增殖，IC 50分别是348 nM和160 nM。Pacritinib从抑制红细胞和髓系祖细胞来源的内在性菌落生长，IC50分别为63 nM和53 nM。 SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因内部串联重复（ITD），FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信号。 在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中，Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分别为80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖，IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。 Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F^{相关移植瘤模型中，可显著改善脾肿大和肝的症状，使60％脾脏重量和92％肝脏重量的正常化，无显著体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少症和贫血。 Pacritinib诱导剂量依赖性的抑制了JAK2V617F依赖性的SET-2异种移植物的生长（75毫克/千克时为40％和150毫克/千克时为61％）。 Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗，每日一次，连续21天，诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制（25毫克/千克时为38％，50毫克/千克时为92％，100毫克/千克时为121％）。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。} 双重JAK2/FLT3抑制剂，治疗骨髓纤维化正处于3期临床阶段。 Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂，无细胞试验中IC50分别为23和22 nM。Phase 3。

Target	Value
FLT3 (D835Y) (Cell-free assay)	6 nM
JAK2 (V617F) (Cell-free assay)	19 nM
FLT3 (Cell-free assay)	22 nM
JAK2 (Cell-free assay)	23 nM
TYK2 (Cell-free assay)	50 nM

Pacritinib是野生型JAK2和JAK2 SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因内部串联重复（ITD），FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信号。 在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中，Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分别为80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖，IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。

Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗，每日一次，连续21天，诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制（25毫克/千克时为38％，50毫克/千克时为92％，100毫克/千克时为121％）。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。