AT9283

AT9283是一种有效的JAK2/3抑制剂，IC50为1.2 nM/1.1 nM；对Aurora A/B， Abl(T315I)也有效。Phase 2。 在体外, AT9283有效抑制多种激酶，包括 Aurora A, Aurora B, JAK3, JAK2和 Abl，IC50分别为3 nM, 3 nM, 1.1 nM, 1.2 nM 和 4 nM。AT9283 作用于HCT116 细胞，通过抑制Aurora B 激酶活性，产生明显的多倍体表现型，IC50为30 nM。而且, AT9283也有效抑制HCT116形成集落。 AT9283 按15 mg/kg和 20 mg/kg剂量作用于携带HCT116人结肠癌移植瘤的小鼠，持续16天，显著抑制肿瘤生长，抑制分别达67%和76%。此外, 与血浆(半衰期为0.5小时)相比，AT9283口服给药小鼠，也具有显著较长的半衰期。 AT9283是有效的pan-aurora 抑制剂。 AT9283是一种有效的JAK2/3抑制剂，无细胞试验中IC50为1.2 nM/1.1 nM；对Aurora A/B，Abl1(T315I)也有效。Phase 2。

Target	Value
JAK3 (Cell-free assay)	1.1 nM
JAK2 (Cell-free assay)	1.2 nM
Aurora A (Cell-free assay)	~3.0 nM
Aurora B (Cell-free assay)	~3.0 nM
Abl1 (T315I) (Cell-free assay)	4 nM

在体外, AT9283有效抑制多种激酶，包括 Aurora A, Aurora B, JAK3, JAK2和 Abl，IC50分别为3 nM, 3 nM, 1.1 nM, 1.2 nM 和 4 nM。AT9283 作用于HCT116 细胞，通过抑制Aurora B 激酶活性，产生明显的多倍体表现型，IC50为30 nM。而且, AT9283也有效抑制HCT116形成集落。

AT9283 按15 mg/kg和 20 mg/kg剂量作用于携带HCT116人结肠癌移植瘤的小鼠，持续16天，显著抑制肿瘤生长，抑制分别达67%和76%。此外, 与血浆(半衰期为0.5小时)相比，AT9283口服给药小鼠，也具有显著较长的半衰期。

以7-吗啉-4-基甲基-2,5,4-二氢-1,2,4,5a,10-五氮杂-环戊二烯并[a]芴-5-酮（0.797 kg，2.46 mol，1.0当量）和1-甲基-2-吡咯烷酮（2.40 L，3.0体积）为原料，在装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的法兰烧瓶中，于氮气保护下，在15至30℃条件下缓慢加入环丙胺（0.279 kg，4.88 mol，0.35当量）。将反应混合物加热至95至105℃，并在该温度下搅拌16至24小时，通过1H NMR监测反应完成。反应完成后，将混合物冷却至10至20℃，加入乙酸乙酯（8.00 L，10.0体积）和饱和NaHCO3水溶液（2.50 L，3.0体积），搅拌2至5分钟后分层。有机相用饱和NaHCO3水溶液（5.00 L，1.0体积）洗涤25至35分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯（0.40 L，0.5体积）洗涤。保留滤饼，滤液转移至分液漏斗中分层，此过程重复3次。将保留的固体与有机相合并，混合物在35至45℃下真空浓缩至干。浓缩物在45至55℃下溶解于异丙醇（8.00 L，10.0体积）中，加入活性炭（0.080 kg，0.1当量），混合物在45至55℃下搅拌30至40分钟后热过滤，滤饼用异丙醇（0.40 L，0.5体积）洗涤。向合并的滤液中加入活性炭（0.080 kg，0.1当量），混合物在45至55℃下搅拌30至40分钟后热过滤，滤饼用异丙醇（0.40 L，0.5体积）洗涤。滤液和洗液在35至45℃下真空浓缩。浓缩物中加入乙酸乙酯（8.00 L，10.0体积）和水（2.20 L，3.0体积），混合物在25℃下搅拌1至2分钟后分层，有机相在35至45℃下真空浓缩。残余物中加入乙酸乙酯（4.00 L，5.0体积），混合物在35至45℃下真空浓缩。重复此操作一次后，残余物在15至25℃下搅拌2至20小时，冷却至0℃并在0至5℃下老化90至120分钟后过滤。滤饼用乙酸乙酯（0.80 L，1.0体积）洗涤，干燥15至30分钟，固体在35至45℃下真空干燥，得到目标产物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]脲（0.533 kg，产率56.8%，HPLC纯度93.20%），为棕色固体。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/70195, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 193-194

[2] Patent: WO2007/77435, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 247-248

[3] Patent: WO2008/1101, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 294; 301-303; 306-308

[4] Patent: WO2008/1101, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 305