图卡替尼的制备方法

背景及概述^[1]

图卡替尼是一种有效的选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，HER2是一种在多种癌症中过表达的生长因子受体，包括乳腺癌，结肠直肠癌，食道癌，胃癌，肺癌和卵巢癌。它在大约20％的乳腺癌中过度表达，对于晚期HER2阳性乳腺癌患者和那些因原发疾病发生脑转移的患者，标准疗法安全有效。图卡替尼已被评估为单一药物，并与其他HER2定向药物联合使用，这些定向药物包括(曲妥珠单抗)和(曲妥珠单抗)。临床1b期试验的结果显示，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合用药通常具有良好的耐受性，并且在有和没有脑转移的患者中表现出临床活性。

制备^[1]

在250mL烧瓶中，加入式VI所示化合物的盐酸盐(5g，34.4mmol，1.0当量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.32g，34.4mmol，1.0当量)，DMF(100mL)，三乙胺(5.2g，51.6mmol，1.5当量)和氢氧化钾(2.9g，51.6mmol，1.5当量)。混合物室温搅拌12～16h后，再根据起始原料的剩余量分别加入三乙胺(1.5当量)和氢氧化钾(1.5当量)反应直至HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。反应总时长小于18h。将反应混合物倒入500g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。然后将滤饼再结晶后得到纯产物。真空干燥滤饼得到5.64g的式VIII所示的化合物(23mmol)。产率67％，纯度98％。在现有技术中，需要64h才能合成式VIII所示的化合物，费时费力，并且产率仅有30％。

式VIII所示的化合物的核磁数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.29(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H,dd,J＝3.1,8.7Hz),7.87(1H,d,J＝5.7Hz),7.22(1H,d,J＝8.9Hz),6.19(1H,dd,J＝2.3,5.6Hz),6.04(2H,brs),5.89(1H,d,J＝2.1Hz),2.28(3H,s)。ESI-MS(m/z):246[M+H]+。

在100mL烧瓶中，加入式VIII所示的化合物(3g，12.2mmol，1当量)和式IX所示的化合物(2.2g，18.3mmol，1.5当量)，30mL乙醇中加热回流3h，反应温度为40～120℃，优选为60℃。通过HPLC监测反应直至所有原料都被消耗。减压浓缩反应混合物，真空除去过量的式IX所示的化合物，得到粗品如式X所示的化合物，为黄色油状物。纯度99.6％。将上述粗品和吡啶(1.93g，2当量)在30mL甲醇中冷却至-10～40℃，优选为0℃，并搅拌10min。加入羟胺-O-磺酸(2.07g，1.5当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤，然后用5mL甲醇洗涤滤饼，得到2.89g灰白色固体的式XI所示的化合物。通过控制缩合与环化的温度，将产率提高至87.5％，纯度达到98％。在现有技术中式XI所示的化合物的产率为49％。

在100mL烧瓶中，加入式XI所示的化合物(850mg，3.1mmol，1.0当量)并溶于乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(50mg)。使反应混合物经受40psi的氢气，室温氢化3h。并通过HPLC和LC-MS监测。反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用95％乙醇冲洗过滤混合物，减压浓缩滤液，得到0.528g黄色油状物的式I所示的化合物。产率71％，纯度为98％。此步骤中若反应太久会有大量杂质生成，产率仅为18％，纯度仅为52％。若是在氢气常压下也会造成大量杂质和反应不完全，产率仅为32％，纯度仅为62％。而在现有技术中式I所示的化合物的产率为5.7％。

在100mL烧瓶中，将式XII所示的化合物(1.0g，3.1mmol)和式I所示的化合物(816mg，3.4mmol)溶于6mL乙酸异丙酯中，加入乙酸(0.72mL，12.4mmol)，在室温下搅拌18h后，加入己烷并继续搅拌30min。过滤，得到粗产物如式XIV所示的化合物1.16g，为黄色固体，产率为73％。

在100mL烧瓶中，如式XIV所示的化合物的溶液将甲基硫脲(1.0g，1.9mmol)和氢氧化钠(0.46g，11.4mmol)的10mL四氢呋喃溶液加入甲苯磺酰氯(0.74g，3.8mmol)。在室温下搅拌5h后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。将混合物用1M氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。将溶液干燥并减压浓缩，得到黄色残余物。将黄色残余物进行纯化，用乙醚室温搅拌1h，分离出白色固体，得到图卡替尼620.8mg，产率68％，纯度98.7％，为白色固体。