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多西紫杉醇

发布日期:2016/3/23 10:58:42

多西紫杉醇是以紫杉树中的化学物质为基础而合成出来的一种药物。药物作用机制与紫杉醇相似,即抑制微管(microtubules)的解聚,抑制细胞分裂。适用于局部晚期非小细胞性肺癌或转移性乳腺癌的治疗。

紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。是一种新型的微管稳定剂,具有独特抗癌活性,被美国国立癌症研究所认为是近15~20年来肿瘤化疗的最重要的进展。作为晚期卵巢癌的二线治疗药,至今已在40多个国家获准上市,并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。

多西紫杉醇是在C4和C5位置上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构,并在C13位置上含有一个庞大的酯侧链。在其体外活性结构关系中显示C13酯侧链的特性和构型对于多西紫杉醇体外抗微管蛋白活性是至关重要的。

多西紫杉醇中间体

作用机制

多西紫杉醇的作用机制主要在微管。微管是由微管蛋白聚合而成。微管蛋白则是α由和β两个多肽亚单位所组成的分子量为 10万 kDa的蛋白质。在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之间存在动态平衡。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用,导致形成稳定的非功能性的微管束,从而破坏有丝分裂和细胞增殖。

药代动力学

多西紫杉醇对多种小鼠及人的肿瘤细胞株具有细胞毒作用,其细胞毒作用是紫杉醇的1.3-12 倍。

多西紫杉醇与紫杉醇的细胞内药代动力学比较结果如下:
(1)细胞内的药物浓度是紫杉醇的3倍;
(2)细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍;
(3)药物表现为作用时间和浓度的依赖性。研究表明多西紫杉醇对5-Fu、DDP、VCR或VP16产生获得性耐药的多种细胞株无耐药性。此外,尽管已有报道多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药,但研究显示,对紫杉醇的耐药细胞株仍对多西紫杉醇敏感。对于药代动力学来讲,多西紫杉醇的血药浓度时间曲线下面积与所给多西紫杉醇剂量成正比,与多西紫杉醇清除无关,这符合线形药代动力学。多西紫杉醇主要在肝脏中经细胞色素P450代谢形成4种主要代谢产物。其代谢产物主要经过胆道系统从粪便中排泄,经尿排除较少(仅占 5%-7%)。多西紫杉醇的代谢不受病人的年龄和性别的影响,在轻度或中度肝功能异常的情况下,多西紫杉醇的清除率将平均下降27%。

用法用量

静脉滴注。多西紫杉醇的推荐剂量为每三周75mg/m2滴注一小时。为减轻体液潴留,除有禁忌症外,所有人在接受治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类,如地塞米松,在泰索帝滴注一天前服用,每天16mg(例如:每日2次,每次8mg),持续3天。只有医生才能修改治疗方案。多西紫杉醇不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm3的病人。多西紫杉醇治疗期间,如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm3,出现严重或蓄积性皮肤反应或外周神经症状,剂量应酌情递减。


不良反应

骨髓抑制-中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重。过敏反应一部分病例可发生严重过敏反应,其特征为低血压与支气管痉挛,需要中断治疗。皮肤反应常表现为红斑,包括主要见于手、足、也可发生在臂部,脸部及胸部的局部皮疹,有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注泰索帝后一周内发生,但可在下次滴注前恢复。体液潴留包括水肿,也有报道极少数病例发生胸腔积液,腹水,心包积液,毛细血管通透性增加以及体重增加。可能发生恶心,呕吐或腹泻等胃肠道反应。临床试验中曾有神经毒性的报道。心血管不良反应极少发生。其它不良反应包括:脱发,无力,粘膜炎,关节痛和肌肉痛,低血压和注射部位反应。
多西紫杉醇通常与类固醇激素(steroids)联合使用以预防严重的体液潴留。然而,在某些病例中,体液潴留仍会发生。
多西紫杉醇是一种非常强的骨髓活性抑制剂;所以,在治疗期间须监测血细胞和血小板计数。
由于多西紫杉醇可能对胎儿造成损害,故妊娠妇女不宜使用此药;使用此药的妇女不宜妊娠。

晚期乳腺癌治疗

多西紫杉醇对于多种肿瘤都具有抗癌活性,其中包括乳腺癌、非小细胞肺癌和其它恶性肿瘤(前列腺癌、食管癌以及头颈部恶性肿瘤)。研究表明多西紫杉醇很可能是治疗转移性乳腺癌最有效的单药之一。尤其显著的是,多西紫杉醇可能是转移性乳腺癌治疗中最具活性的药物,是目前治疗晚期乳腺癌最有效的单剂化疗药,是目前发现的第一个且是唯一显示出疗效优于蒽环类的化疗药。

    在转移性乳癌的治疗中,阿霉素曾经被认为是最有效的单药。大规模随机的临床试验显示出,经烷化剂治疗失败的转移性乳腺癌患者泰索帝单药(100 mg/m2,1小时静滴)的疗效明显高于阿霉素(75 mg/m2, 5-20分钟静滴)。多西紫杉醇组与阿霉素组比较总有效率明显提高,中位至疾病进展时间明显延长,至治疗失败的中位时间延长。在Ⅱ期临床研究中,对于转移后接受过化疗的患者(其中包括蒽环类原发耐药者),多西紫杉醇单药化疗(通常100mg/m2,静滴,每 3周一次)的总缓解率为47%。几组研究报告有效率为32%-58%,其中一组报告CR为4%。在一项研究中显示,对于可评价病例,多西紫杉醇治疗148人,完全缓解为7%,总缓解率为52%;阿霉素治疗147人,完全缓解为5%,总缓解率为37%。

    当然,多西紫杉醇与其他药物联合化疗的研究结果也令人振奋。国外的很多随机的Ⅲ期临床试验证实,多西紫杉醇与阿霉素、环磷酰胺(TAC方案),多西紫杉醇与表阿霉素(ET方案),多西紫杉醇与顺铂(TP方案),多西紫杉醇与阿霉素(TA方案)等联合用药方案,均取得了满意的临床效果,而化疗副作用均有较好的耐受性。

    国外学者进行Ⅲ期临床的一项研究旨在比较作为转移性乳腺癌的一线方案 TAC(75/50/500 mg/m2)和 FAC(500/50/ 500 mg/m2),它们均为3周1个疗程,每个疗程第1天给药,最多治疗8个疗程。484例病人参与本试验。中位疗程数:TAC组与FAC组均为6,中位相对剂量强度:TAC组96%,FAC组为95%。导致中断治疗的毒性反应:TAC组为 15%,FAC组为7%。优势率TAC/FAC 为 1.5(95%可信区间: 1.1-2.2)。因此,该研究进一步证实了以多西紫杉醇和蒽环类抗生素为基础的方案比包含蒽环类抗生素的综合化疗方案在治疗晚期转移性乳腺癌方面更有优势。

    多西紫杉醇与表阿霉素联合化疗还可以使原发可行手术的乳腺癌瘤块体积缩小。 B.Marwane等对18例原发乳腺癌患者进行研究,其中瘤块直径最少 1.5 cm。采用ET方案治疗4个疗程,具体方案为泰索帝(75 mg/m2和表阿霉素(75 mg/m2),最初的瘤块直径为 4.4 cm (范围:1.8-17cm)。原发肿瘤完全缓解(CR)占 16.7%(3例),部分缓解(PR)为 55.6%(10例),22.8%不明确(NP)。化疗后肿瘤直径明显缩小。3例进行了保留乳腺的手术。 15例(83%)进行了乳房切除及腋窝淋巴结清扫术,其中阳性淋巴结平均数为3个(范围0-14)。由此认为多西紫杉醇联合蒽环类抗生素可以明显缩小原发性可行手术的乳腺癌的瘤块体积,同时是患者可以很好耐受的化疗方案。

    J.Bines等对预后不好的晚期乳腺癌应用多西紫杉醇治疗取得了很好的疗效。一般认为,多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌有效率较高(45%-60%)。 J.Bines等选择Ⅱ A和ⅢB的乳腺癌患者 36例进行 2疗程化疗:多西紫杉醇36 mg/m2,共 6周。患者中位瘤块直径6.7 cm,ER+54%,PR+42%, HER-2+17%, HER-2+21%。不良反应为血液学毒性反应、脱发、胃肠道反应,但均可耐受化疗,无中途退出者。其中26例在给药1个周期后进行评价,临床客观有效率为54%,其中 1 例完全缓解, 3例病情进展(12%)。对于预后较差的病人,该研究提示了可喜的实验结果。

    总之,多西紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌,在国外进行的大规模前瞻性随机Ⅱ 期临床研究中取得了令人振奋的结果。与其它单药相比,多西紫杉醇的优势在于其更高的缓解率,更长的中位至疾病进展时间,更长的至治疗失败时间,以及更益于处理的安全特性。多西紫杉醇的出现,为我们治疗晚期转移性乳腺癌提供了更为有力和有效的武器。

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