磷酸苯丙哌林的一种合成方法

简介

磷酸苯丙哌林为非麻醉性镇咳药，可治疗急、慢性支气管炎及临床上各种原因引起的干咳，过敏性等因素引起的刺激性咳嗽，临床使用广泛。其对平滑肌的作用类似罂粟碱，但不会引起胆管及十二指肠痉挛，不引起便秘，且无成瘾性。苯丙哌林于1960年由瑞典Kabi Pharmacia公司开发，国内由锦州制药一厂首仿上市。磷酸苯丙哌林质量标准收载在《中国药典》2020年版二部，但国外药典均未收载。磷酸苯丙哌林的化学式为C21H30NO5P，，化学名称为1-[2-(2-苄基苯氧基)1-甲基乙基]哌啶磷酸盐。本品为白色或类白色粉末，在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷中略溶，在丙酮或乙醚中不溶^[1]。

制备方法^[2]

1、邻苄基酚(I)的合成

将苯酚188g(2mol)、苯甲醇108g(1mol)、活性氧化铝20.4g(0.2mol)及甲苯20ml加入三口瓶中，升温至180℃反应回流除水5h，分出水分18ml，降温，减压蒸出溶剂及未反应的苯酚，减压收集142℃-146℃，1196Pa馏分。即得到邻苄基酚(I)160g(白色结晶，mp52℃~54℃，收率86.8%)。

2、 (2-苄基苯氧基)-2-丙醇(II)的合成

将邻苄基酚184g(1mol)、环氧丙烷69.7g(1.2mol)及50%的氢氧化钠溶液36g，加入单口瓶，塞好瓶口，于115℃反应6h。反应完毕，加入200ml苯和400ml水，用盐酸调节PH至中性，用100mlx2水洗有机层，苯层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤掉干燥剂可直接进行下一步。(蒸出溶剂得到253.5g粗品，收率100%)。

3、 (2-苄基苯基)2-氯丙基醚(III)的合成

将经过干燥的苯溶液加入吡啶1.5g，冰水浴降温，搅拌下滴加氯化亚砜142.8g(1.2mol)，反应温度控制在10℃以下，滴完升温至室温反应1h，再升温到80°C反应10h。反应完毕，降温，缓慢加入400ml水，用碳酸氢钠调PH至中性，分出水层，400ml×2水洗有机层，减压蒸馏至无苯，加入180ml乙醇，搅拌析晶，过滤得216.5g类白色晶体，mp78℃~82℃，收率83.0%。

4、苯丙哌林(IV)的合成

将氯化物216.5g(0.83mol)及哌啶325g加入反应瓶中，密封，升温至140℃反应三天，反应完毕降至室温，过滤出固体，滤液减压蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223g，收率86.8%。直接进行下一步。

5、磷酸苯丙哌林(V)的合成

上一步得到的苯丙哌林粗品，加入甲苯380ml，搅拌全溶，用1mo/L的稀盐酸300mlx2洗涤甲苯层，再用300ml×2水洗，甲苯层加入20%磷酸355g，搅拌过夜，分出水层，反应液加热至55℃，加入650ml丙酮，加热回流半小时，冰水浴降温，过滤即得成品磷酸苯丙哌林。白色晶体264.8g，mp149℃~152℃，收率90.2%。

参考文献

[1]徐桂连,董斌,韩春晖,等. 磷酸苯丙哌林多晶型制备、表征及平衡溶解度研究[J]. 中国药物评价,2023,40(6):489-493. DOI:10.3969/j.issn.2095-3593.2023.06.006.

[2]段永年,吉晓月,孔双泉. 镇咳药磷酸苯丙哌林的合成新方法[J]. 中国现代药物应用,2012,6(23):121-121. DOI:10.3969/j.issn.1673-9523.2012.23.107.