广谱性头孢类抗生素——头孢洛林酯

研究背景

头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)由日本武田制药(Takeda Pharmaceutical)公司开发，美国Forest Laboratories (Cerexa)公司获得市场授权，于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市。该物质是第一个被FDA批准上市的广谱的，具有抗MRSA感染的头孢类抗生素，2012年又获得欧盟委员会的批准上市，用于治疗成人复杂性皮肤和软组织感染和社区获得性肺炎。头孢洛林酯商品名为Teflaro，是头孢洛林的前药(即N-磷酰化头孢洛林)，属于第五代头孢[1-2]。研究表明，头孢洛林酯对革兰阳性耐药菌具有良好的抗菌活性，具有很好的应用前景[3]。

合成方法

方法一

以7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-二苯甲酯为原料，经氯化，在C-3位与4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-硫醇钠盐反应得到硫醚化合物，采用对甲酚和固定化青霉素酶分别脱除羧基和氨基保护基，再与酰氯化的AE-活性酯反应进行C-7位缩合反应，水解，在乙酸中结晶可以成功制备头孢洛林酯。该制备方法避免了使用三氟乙酸，五氯化磷等有毒有害物质，反应条件温和，副反应少，工艺简单，收率高，成本低，产品纯度高，原料廉价易得，适合工业化生产[4]。

方法二

以(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸为原料，经过氨基保护，卤代，酰胺缩合，脱保护，氨基磷酰化以及与羧酸成盐合成头孢洛林酯。上述方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产[5]。

制剂制备

文献报道了一种包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末及其制备方法。所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，由头孢洛林酯和葡甲胺组成。其制备方法是：(1)在低于25℃的无菌环境下，将葡甲胺粉碎，使之均能通过40目筛，得葡甲胺细粉；(2)将头孢洛林酯与葡甲胺细粉在低于25℃的无菌环境下混合，混合时间为60-180分钟；(3)混合结束后用无菌铝塑袋真空包装；(4)分装至无菌西林瓶中，压塞轧盖。本发明包含头孢洛林酯以及适当的增溶剂，能够解决本品有效溶解和维持足够的化学稳定性的问题，所得产品的稳定性应不低于原产品，制备方法简单易行，易于实现[6]。

参考文献

[1]马帅,袁红,赵俊,等.新型广谱头孢菌素类抗生素头孢洛林酯[J].中国抗生素杂志, 2015, 40(2):9.DOI:CNKI:SUN:ZKSS.0.2015-02-016.

[2]高健,孙铁民.头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)[J].中国药物化学杂志, 2011, 21(2):2.

[3]麦智艺,罗军强,黄文珍,等.头孢洛林酯抗革兰阳性耐药菌应用研究进展[J].中国药业, 2014, 23(19):2.DOI:CNKI:SUN:YYGZ.0.2014-19-066.

[4]李明杰,刘明霞,李志滨,等.一种头孢洛林酯的制备方法:CN 201510165057[P].

[5]李龙霞,黄辉,包金远,等.一种头孢洛林酯的合成方法:CN201410384251.4[P].CN104163803A.

[6]苗得足,胡清文,王宏光,等.包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末及其制备方法:CN201611095741.8[P].CN106491537A.