罗贝考昔的应用与合成

介绍

罗贝考昔（Robenacoxib），也称为Onsior。它的分子式为C16H13F4NO2，外观为白色固体。

图一 罗贝考昔

应用

罗贝考昔是一种非甾体类抗炎镇痛药物（NSAID），属于选择性环氧化酶-2（COX‑2）抑制剂，主要用于治疗猫/狗的炎症、疼痛和体温升高，在猫血脑屏障和狗血脑屏障中起效快，安全性更高。它对COX-1的抑制作用较小，这有助于减少胃肠道副作用的风险，因此其胃肠道不良反应少，具有更低的胃肠溃疡和出血风险。此外，它对于单次偏头痛发作也具有很好的疗效和耐受性。它在临床应用中显示出较宽的安全裕度，并且在骨科和软组织手术以及狗和猫的肌肉骨骼疾病中证实了其临床疗效和安全性。

药代动力学

罗贝考昔的药代动力学特点是与血浆蛋白的高度结合（>98%）和中等分布容积，在犬和猫中的终末半衰期较短，主要通过胆汁排泄[1]。

合成

(1)化合物式III的合成

反应瓶加入5‑乙基吲哚‑2‑酮(式I)(6.0g，37.2mmol)，乙醇(30.0ml)，水(3.0ml)，一水合氢氧化锂(4.7g，112.0mmol)，80℃反应36小时，50℃减压蒸馏干，得化合物式II，直接加入四氢呋喃(25 .0ml)，氯乙酰氯(6 .3g，55 .8mmol)，保温20‑30℃反应6小时，加入水(40.0ml)和甲基叔丁基醚(40.0ml)搅拌0.5小时，分去有机相，水相再用浓盐酸调p H至2.0，搅拌0.5小时，过滤，烘干，得类白色固体8.1g，收率：85.1％；1H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6):δ12.34(br,1H) ,9.72(s,1H) ,7.30(d,J＝8.7Hz,1H) ,7.11(m,2H) ,4.27(s,2H) ,3.57(s,2H) ,2.57(q,J＝7.5Hz,2H) ,1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。

(2)罗贝考昔的合成

反应瓶加入化合物式III(5 .0g，19 .6mmol)，异丙醇(50 .0ml)，碳酸钾(5 .4g，39.2mmol)，2,3,5,6‑四氟苯酚(3.3g，19.6mmol)，70℃反应6小时，降温至50℃加入氢氧化钠(1 .6g，39 .2mmol)反应24小时，反应液减压旋干，加入水(50 .0ml)和甲基叔丁基醚(50.0ml)，搅拌后分去有机相，水相再用浓盐酸调p H至2.0，加入甲基叔丁基醚(50ml)萃取，分去水相，50℃减压旋干，再加入甲苯(50ml)，升温至80℃，再降温至20℃搅拌2h，过滤。烘干得白色固体罗贝考昔5.7g，纯度：99.67％，收率：89.1％。1H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6):δ12.50(br,1H) ,7.63(s,1H) ,7.31(m,1H) ,7.07(m,1H) ,7.01(m,1H) ,6.80(m,1H) ,3.67(s,2H) ,2.53(d,J＝7.6Hz,2H) ,1.16(t,J＝7.6Hz,3H)[2]。

图二 罗贝考昔的合成

参考文献

[1]Peter L ,PierreLouis T ,Jonathan E , et al.Pharmacology, safety, efficacy and clinical uses of the COX‐2 inhibitor robenacoxib[J].Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,2022,45(4):325-351.

[2]邹平,王虎,胡志伟,等.一种罗贝考昔的合成方法[P].江苏省:CN202411461159.3,2024-12-06.