多西紫杉醇的说明书

背景及概述^[1][2]

紫杉醇(Taxol)是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种天然有机化合物，1963年，美国化学家Wall(MonreE.Wall)和Wani(M.C.Wani)首次从太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份，于1969年确定了紫杉醇为其中的活性成分。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔(AndreT.McPhail)合作，通过X射线分析确定了该活性成份的化学结构四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇(Taxol)。

1972年确认了紫杉醇作用于肿瘤细胞微管蛋白的独特药理机理；紫杉醇促进微管蛋白聚合，中止细胞有丝分裂，抑制肿瘤生长。1992年，紫杉醇获得美国FDA批准上市，治疗对常规化疗无效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉烷类物质因其结构复杂，受多官能团和多手性中心等因素的制约，全合成路线复杂、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前获取紫杉烷类物质的最有效的化学方法。

10去乙酰基巴卡丁III(10deacetylbaccatinIII，简称10DAB)为工业上提取紫杉醇的一个副产物，后来人们发现，其在红豆杉枝叶中的含量高达千分之一，为紫杉醇含量的10倍。1985年，法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心，以10DAB作为母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。

多西紫杉醇是一类结构复杂的紫杉烷类化合物，其结构特点与紫杉醇相似，其不同点仅在于紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羟基取代，以及C13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。结构上的特性对于多西紫杉醇的体外抗微管蛋白活性至关重要：其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性体外试验中，已证实多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3～12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制剂。

1995年多西紫杉醇注射剂首次上市后，目前已在40多个国家上市使用成为肿瘤治疗的一线用药。2003年多西紫杉醇成药在全球销售首次超过了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上良的广谱抗癌药品之一，市场需求日益增大。对多西紫杉醇的合成研究及应用研究十分有价值。

药理作用^[3]

本品为细胞周期特异性抗肿瘤药，特异性作用于M期细胞。可促进小管聚合成为稳定的微管，抑制其解聚，还破坏微管的网状结构，抑制细胞有丝分裂。抗瘤谱较紫杉醇广，对放疗也有增敏作用。与紫杉醇之间具有不完全交叉耐药性，与顺铂和氟尿嘧啶无交叉耐药。

临床评价^[2]

多西紫杉醇的市售制剂现只有注射剂一个品种，其他新剂型仍然在实验研究阶段，尚未见临床研究报道。多西紫杉醇临床主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等，其单独和联合用药均有显著疗效。

1）用于乳腺癌

在法国进行的一项临床试验显示，32例未经治疗的晚期乳腺癌患者使用多西紫杉醇，经平均5个疗程的治疗后，5例患者完全缓解(CR)，18例部分缓解(PR)，总有效率(cR+PR)为72％，其中对肝转移的总有效率异常高，达82％，而对原发性肿瘤和淋巴结转移的总有效率较低，分别为50％和44％。在加拿大和美国的临床观察亦获得类似的结果，表明多西他赛对乳腺癌和卵巢癌的治疗作用至少与紫杉醇相当。

多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌疗效肯定，耐受性良好。在转移性乳腺癌治疗中，多西紫杉醇是唯一一种比多柔比星具有更高缓解率的单治疗药物。对曾接受烷化剂治疗的转移性乳腺癌患者进行临床观察，326例患者分别接受多西紫杉醇100mCm：或多柔比星75mg／m~治疗.每3周1次，共7次。结果显示，多西紫杉醇缓解率明显高于多柔比星(47.8％33.3％)，其对内脏转移或对烷化剂耐药病人的疗效也分别明显高于多柔比星(46％傩29％和47％舾25％)。另有文献报道，多西紫杉醇用于对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌的有效率高达56％ll。

2）用于NSCLC

在一项Ⅱ期临床试验中，l3例NSCLC患者经本品治疗后达PR(33％)，病情改善的中位时间为19周。这一结果令人振奋的，因为肺癌治疗的有效率一般为15％20％。

3）用于卵巢癌

340例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者接受100mg／m2多西他赛静脉滴注l小时，每3周1次，结果，在315例可评价病例中。总有效率达30％。在欧洲一项试验中，受试的8l例、被认为是癌症最晚期的患者使用多西紫杉醇治疗后，有效率也达20％。另外，SCOTROC分析研究表明，I一Ⅳ期不同阶段的卵巢癌初治和复治患者在使用了不同剂量的多西紫杉醇治疗后，总有效率均在75％以上，而曾接受过铂类药物化疗的I一Ⅳ期卵巢癌复发患者用上述方案治疗，总有效率也达到了47％。I一Ⅳ期卵巢癌复发患者与接受铂类和紫杉醇治疗过的患者接受多西紫杉醇60mg／rn2伊立替康200ms／m~治疗后，总有效率为63％。

4）用于胃癌

单独使用多西紫杉醇1o0ms／m2治疗进展性晚期胃癌患者，总有效率为17％一24％。在2001年美国临床肿瘤协会会议上报道，采用多西紫杉醇85—100ms／m~JJ，顺铂75n~g／m2联合治疗进展性胃癌患者，单中心研究显示有效率为4l％，多中心研究显示有效率为33％，中位生存期分别为10.4和9个月。另外，在多西紫杉醇联合氟尿嘧啶(5.FU)的Ⅱ期临床研究中，30例经过病理学确诊为局部进展和(或)转移性胃癌患者于第1、28天(1个周期)接受多西紫杉醇75或100mg／m2静脉注射，同时于第l、8、l5和28天(1个周期)接受5.FUlS00mg／m2和醛氢叶酸500mg／m~静脉滴注24小时，每个病人至少接受2个周期的化疗。结果显示，在25例可评估的患者中。3例达CR，4例PR，ll例sD，总有效率为28％，至PD的中位时问为5.9个月。

5）用于前列腺癌

美国FDA已批准泰索帝联合泼尼松静脉给药治疗晚期转移性前列腺癌，使得泰索帝成为个经FDA批准的对激素耐药的前列腺癌患者具有明确延长生存期疗效的化疗药物。在美国进行的一项临床试验中，35例激素难治的前列腺癌患者每隔2l天接受75m多西紫杉醇治疗，结果，l例CR，6例PIt，有效率20％。

6）用于头颈癌

在美国Dam.Father癌症研究中心，采用多西紫杉醇治疗头颈癌，28例受试者此前都经历过化疗，其中9例使用顺铂和5.Fu长达12个月以上，在接受多西紫杉醇100mrn2静脉注射治疗(3周为1个周期)后，有效率为50％，其中CR4例，PR1O例，中位生存期为4个月，2例患者出现严重过敏反应。多项试验数据显示。多西紫杉醇对于头颈鳞状上皮细胞癌也具有良好药效。

7）用于膀胱癌

抗癌药gefitinib在体外对253JV细胞(于培养基中培养的一种经过改良的膀胱上皮癌细胞系)具有抗增殖活性，但在体内却不具有杀死细胞活性。相反，多西紫杉醇却显示出抗细胞增殖和杀死细胞的双重作用。当g~tinib联合多西紫杉醇给药时，可以增强多西紫杉醇的双重作用，致细胞死亡率从45％提高到66％。

药代动力学^[3]

主要在肝脏代谢，三相半衰期(α、β、γ)分别为4分钟，36分钟及11.1小时。主要以代谢产物形式随粪便排泄，经尿液排泄仅占6%。

用法用量^[3]

注射剂(粉)：20mg；80mg。

75mg/m²加入5%葡萄糖或生理盐水250ml，静滴1h，每3周重复一次，联合用药时剂量酌减。②每周疗法35～40mg/m²，每周1次，连用6周停2周。

不良反应^[3]

骨髓抑制：主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，最低点发生于治疗后第8d。也可见血小板下降及贫血。
过敏反应：表现为潮红、皮疹、胸部紧缩感、背痛、呼吸困难、药物热和寒战。大多发生于开始输液后的几分钟。
皮肤反应：较常见，表现为局限于手、足、双臂、面部或胸部的凸起皮疹，可伴瘙痒，少数情况下发生脱皮。
液体潴留：未行预防用药者发生率为61%，包括水肿、胸腔积液、心包积液、腹水和体重增加等，停药后可消失。预防性口服地塞米松可减少液体潴留及过敏反应的发生率及严重性。
胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎，多为轻度到中度。
神经系统：较常见，如感觉迟钝、烧灼感等，多不严重。
肝功损害：AST、ALT、胆红素和碱性磷酸酶升高。
其他：低血压、脱发、乏力、肌痛、色素沉着、局部刺激、静脉炎。有报道用药期间出现心动过速、房颤、心律失常、高血压或心力衰竭等。

注意事项^[3]

治疗过程中应不断检测全血细胞计数，中性粒细胞≤1.5×10²/L时禁用本品。对于发生严重中性粒细胞减少(<0.5×10⁹/L，持续7d或以上)的患者，在下一疗程中应减少使用剂量。②用药前须预防性给予地塞米松等药物。③开始给药的前10min内速度宜慢。用药过程中应严密监测，准备好抢救措施。发生严重过敏反应者应停止使用本品。④避光，2℃～8℃条件下保存。药物溶解后在室温中可保存8h，2℃～8℃条件下可保存24h。

制备^[1]

一种改进的多西紫杉醇合成方法。本发明的技术方案如下：

1）侧链的合成：

甲苯或二甲苯或N，N二甲基甲酰胺为溶剂，(2R，3S)3苯基异丝氨酸甲酯和三溴乙醛在对甲苯磺酸吡啶嗡盐或对甲苯磺酸催化剂催化下生成中间体噁唑啉2；中间体2在氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇水溶液中经酯基水解得到用于制备多西紫杉醇的侧链3。

2）多西紫杉醇的合成：

多西紫杉醇的合成包含母核保护、缩合、开环、侧链氨基保护、水解五个步骤：

保护步骤III：在无水无氧且氮气或氩气保护下，化合物4的吡啶或二氯甲烷或DMF溶液中，冰浴下加入三氯乙酰氯，在吡啶或三乙胺等有机碱条件下，5℃～25℃反应，TLC检测原料消失后用水淬灭反应，后处理纯化得化合物5。

缩合步骤IV：无水无氧环境下，化合物5和侧链3在N，N二甲基氨基吡啶或吡啶等有机碱条件下，1，3二环己基碳化二亚胺或碳酸二丙酯存在下发生缩合反应得化合物6；

开环步骤V和侧链氨基保护步骤VI：化合物6在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀盐酸条件下发生C13噁唑侧链开环得中间体7，然后在碱条件下与二碳酸二叔丁酯反应得侧链氨基保护的中间体8；

水解步骤VII：将中间体8在氨或氢氧化铵或醋酸铵或无机铵盐条件下水解脱去7OH和10OH保护基团即可得到目标产物多西紫杉醇(Docetaxel)。

主要参考资料

[1] CN201210033115.1一种改进的多西紫杉醇的半合成方法

[2] 抗肿瘤药多西紫杉醇制剂的应用研究近况

[3] 临床用药速查手册

[4] 400种注射剂安全应用与配伍