多西他赛 vs. 紫杉醇，化疗密集方案为何只有紫杉醇？

紫杉类药物是一种临床广泛使用的抗肿瘤药物，通过抑制微管蛋白解聚发挥抗肿瘤活性，对多种实体瘤具有良好的疗效。

在临床实践中，临床医生通过改变给药模式、药物组合方式或剂量等，探索紫杉类药物临床治疗方案，其中最为显著的成果即为剂量密集化疗。

然而，同样作为紫杉家族药物，为何临床上化疗密集方案只有紫杉醇，没有多西他赛，是值得临床医师思考。

注：剂量密集化疗是指相对于传统的每 3 周 1 次的耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）化疗，采用 MTD 或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。具体关于剂量密集化疗参见往期文章：紫杉醇密集化疗方案，何时用？怎么用？95% 的医生答不全！

1 药理特性差异

临床上紫杉家族药物包括三种紫杉醇类药物（溶剂型紫杉醇、脂质体紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇）和多西他赛。虽然临床使用的剂型不同，三种紫杉醇类药物作用肿瘤细胞的物质均为游离的紫杉醇。

因此，紫杉家族的四种药物在体内发挥抑瘤活性的药物分子只有两种——紫杉醇和多西他赛（表 1）。

紫杉醇是从红豆杉树皮中直接提取出的具有抗肿瘤活性的物质，多西他赛则是从欧洲红豆杉中提取单体 10-去乙酰化浆果赤霉素后半合成的亲水性更好的抗肿瘤药物。

三种紫杉醇类药物由于剂型不同，导致进入组织的速率不同，即分布相存在差异。

2 临床用药差异

多西他赛与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白结合、促进微管稳定并导致 G2/M 细胞周期停滞。一项体外研究发现，在相同浓度下，多西他赛与紫杉醇会竞争相同的结合位点，但多西他赛与微管蛋白的亲和力较紫杉醇更强，抑制微管活性约为紫杉醇的 2 倍。

从结构来看，多西他赛有两个基团不同，正因这两个基团的亲水性更好，增加了在水中的溶解度。正因上述这些差异，多西他赛的抑瘤活性高于紫杉醇。

根据 4 种产品的常用剂量，以三周方案和 4 个周期计算（以 1.5m2计），在相同治疗周期内，多西他赛的累积给药剂量仅为溶剂型紫杉醇的 40%（表 2）。

3 药代动力学差异

三种紫杉醇类药物在人体内的分布、消除期间剂量大于 MTD 时容易出现非线性药代动力学行为，因而临床推荐剂量低于人体 MTD，而每周给药可以降低非线性药代的风险，增加剂量强度，另外紫杉醇在细胞内的滞留时间短，每周（密集型）给药也可增加其抗肿瘤活性。

多西他赛在 MTD 的剂量范围内为线性药代动力学，临床推荐剂量为 MTD 剂量，且其与组织的亲和力强、在细胞的滞留时间长，单周方案相对于三周方案在改善药代动力学行为和增加药效强度方面的作用并不显著，因此三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。

因此，临床上剂量密集化疗多选用紫杉醇。

但是，实际应用中在保证治疗疗效的前提下，药物相关不良反应也是需要考虑的。

剂量密集化疗使用紫杉醇 80～90 mg/m2/q1w 时骨髓抑制较轻，而 175 mg/m2/q2w 时骨髓抑制重。神经毒性反应作为不良反应之一具有剂量蓄积性，也是紫杉醇限制药用剂量的主要原因。