利培酮的合成与用途

利培酮是一种非典型抗精神病药物，主要用于治疗思觉失调症、双相情感障碍以及自闭症症状者的易怒情形。利培酮可经口服或肌肉注射给药，其注射剂型的药效可维持长达两周。此外，利培酮被列入世界卫生组织基本药物标准清单，是基础公卫体系必备药物之一，且属于通用名药物。

图1 利培酮化学结构式的球棍模型

发展历史

培酮的研究始于20世纪80年代后期，美国于1993年正式批准该药上市，并且利培酮已被列入世界卫生组织基本药物标准清单，该清单收录了最基本健康照护系统中最必要的药物；利培酮也有学名药物，2014年其批发价约在0.01到0.60美元之间，而在美国每剂药物的售价约为3.3美元到10美元左右。

合成方法

研究人员报道了一种关于利培酮的合成工艺，该方法以4-哌啶甲酸作为起始原料，首先经过氨基保护及氯代反应得到1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3)；随后，中间体3与1,3-二氟苯发生傅-克酰基化反应，并依次经过脱氨基保护、肟化、环合以及成盐等步骤，成功制备得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(7)；最后，将中间体7与3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在碱的催化下进行缩合反应，从而得到目标产物利培酮(1)。结果与结论表明，所合成的利培酮经1H-NMR、13C-NMR以及MS等分析手段确证了其化学结构，整个合成路线的总收率为21.5%；此外，该合成工艺所采用的原料价廉且易于获取，整体操作过程简便，非常适合应用于工业化生产。[1]

药理作用

利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺能的D2受体具有很高的亲和力，同时也能与α1-肾上腺素能受体结合，但对H1-组胺受体和α2-肾上腺素能受体的亲和力较低，且不能与胆碱能受体结合。利培酮作为强有力的D2拮抗剂，是其抑制精神分裂症阳性症状的原因所在，但它所引起的运动功能抑制及强直性昏厥均比经典抗精神分裂症药物要少；此外，利培酮对中枢神经系统中5-羟色胺和多巴胺拮抗作用的平衡，不仅能够减轻锥体外系反应的发生，还能将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。[2]

用途

利培酮是一种非典型抗精神病药，适用于治疗成人和13-17岁青少年的精神分裂症，以及单独或与锂或丙戊酸盐组合，短期治疗成人急性躁狂或I型双极症关联的混合发作，且对10-17岁儿童和青少年可单独使用。利培酮主要透过调节大脑中的神经传导物质信号，包括多巴胺（Dopamine）及血清素（Serotonin），来协助改善与精神症状、情绪亢奋、严重激动或行为失控有关的情况。当大脑中的信号传递过度活跃或失衡时，部分人可能会出现幻觉、妄想、思想混乱、情绪极度亢奋、冲动或激动行为。

副作用

利培酮常见的副作用包括发生锥体外症候群、嗜睡、便秘、性功能障碍、反眼以及体重增加等情形，严重的副作用则包含永久性的行为疾患迟发性运动障碍、抗精神药物恶性症候群、增加自杀的风险以及高血糖等，且患失智症的中高龄精神病患者可能因此药死亡风险增加。目前利培酮对怀孕患者的影响尚不明朗，虽然利培酮作为一种非典型抗精神病药，其作用方式尚未完全厘清，但据称它是一种多巴胺拮抗剂。利培酮在帕金森综合征及癫痫患者中应慎用，老年人与患有心、肝、肾疾病的患者应减小利培酮的使用剂量，用药期间应避免驾车或进行机械操作，且妊娠期及哺乳期妇女不宜使用。

参考文献

[1] 陆学华,潘莉,唐承卓,等.利培酮的合成[J].中国药物化学杂志, 2007, 17(2):3.

[2] 李华芳,顾牛范.新型抗精神病药:利培酮[J].上海精神医学, 1997, 9(1):4.