利培酮治疗精神分裂症的药动学分析及临床疗效

精神分裂症在临床中属于重性精神疾病，多发于青壮年， 亚急性或缓慢性发病，临床症状各异，涉及了患者思维、情感、认知功能及感知觉等，随着时间的推移，部分患者会出现精神残疾。目前精神分裂症的诱发因素主要为个人心理易感因素和外部因素等。近年来随着生活压力的不断增加，该病发病率日益升高，已成为医学研究的重要课题。

Materials and Methods

资料与方法 

一般资料  

选取2019年2月～2020年2月确诊为精神分裂症的患者100例，其中男49例，女51例，年龄26～45岁，平均（32.5±2.5）岁。所有入选患者都按中国精神疾病分类及诊断标准（CCMD-Ⅲ）诊断为精神分裂症疾病。对血常规、尿常规、肝肾功能及心脏情况进行检查均显示正常。6周内未进行 任何药物治疗。

方法 

本研究设计为单周期、开放性试验；试验开始以小剂量服用，分别于早、晚饭前服下利培酮1mg，bid，随后缓慢加大剂量，8周后达到6～8mg，bid；然后继续给药4周，最后1d给药1 次，早饭后服下；本研究8周为1个疗程。采集最后1d服药前、服药后的不同时间段（0.5h、1.25h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h）肘静脉血3～5ml，均置于含肝素离心管中离心，取上层血浆置于-50℃的冰箱中保存待测。纳入者治疗前与治疗后第12周抽取空腹肘静脉血5ml，离心后采用全自动生化仪进行检测TC、TG、HDL、LDL、FBG。

测定血药浓度：检测血浆中利培酮及其活性代谢产物 9- 羟基利培酮的血药浓度。

药动学参数：研究中所用到的药动学参数包括生物利用度（AUG0-12、AUG0-48）用药时面积表示，运用梯形法求得；AUG0-∞用AUG0-12＋C12SS/Ke；Ke是单位时间内外来化合物从体内的消除量与体内总量的比值，Ke值是消除相时间对浓度的对数回归方程的斜率乘以-2.303；半衰期（t1/2）＝0.693/Ke；平均稳态浓度（Css）以相应的AUG除以相应的时间求得；表观清除率（Cl/F）＝药物剂量/AUG0-12，表观分布容积（V/F）＝ Cl/Ke；其他参数 [达峰时间（t max）、稳态峰浓度（Cmax）、稳态谷浓度（Cmin）] 用实际测得值。

疗效评价 

应用PANSS评价纳入者治疗前、治疗后8周和治疗后12周临床有效率，临床痊愈：PANSS 减分率≥75%；好转：PANSS减分率25%～75%；无效：PANSS减分率＜25%；总有效率＝ 痊愈率＋好转率；PANSS减分率（%）＝（治疗前总分-治疗后总分）/（治疗前总分-30）×100%。临床治疗后不良反应发生率采用TESS不良症状量表进行评价。

统计学分析  

应用SPSS13.0统计学软件进行数据分析，药动学的所有参数均采用（x̅±s）表示，并采用配对t和卡方检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

part 2

Results

结果 

观察纳入者治疗前后PANSS评分

治疗后8周患者PANSS评分明显优于治疗前（P＜0.05），且治疗12周后PANSS阴性症状、阳性症状、精神病理等评分显著优于治疗前和治疗后8周（P＜0.05）。见表1。

●表1：比较治疗前后PANSS评分（n＝100，x̅±s，分）

观察纳入者临床血脂水平

纳入者使用利培酮治疗12周后TC、TG、LDL水平明显较治疗前和治疗8周后升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

●表2：比较治疗前后糖脂代谢水平的变化（n＝100，x̅±s，mmol/L）

观察治疗后临床总有效率 

100例精神分裂症患者均全部完成研究，试验过程中出现嗜睡2例、便秘2例、闭经1例及体重增加1例，不良反应总发生率为6.00%。治疗12周后100例精神分裂症患者痊愈45例、好转52 例，无效3例，治疗总有效率为97.00%。 

血药浓度测定方法确证  

利培酮和9-羟基利培酮线性相关范围分别是1～200μg/L、10～240μg/L，相关系数分别为0.9916、0.9952。0.5μg/L是统一的最低定量浓度。 

药动学参数结果  

100例精神分裂患者对利培酮服药稳定后，测得的各项药动学参数如表3所述；药时曲线见图1。

●表3：药动学参数试验结果（x̅±s，n＝100）

●图 1：利培酮及9-羟基利培酮药时曲线

结果显示，利培酮与9-羟基利培酮各药动学参数标准差较大，表示这两种药物对精神分裂症患者的个体性存在较大差异；利培酮在体内分布较广，半衰期较短，而其活性代谢产物9-羟基利培酮有较长的半衰期，因此给药间隔12h，不仅能对患者病症进行有效控制，还可减少利培酮在体内的积存。 

图1显示，利培酮0～12h的AUG＜9-羟基利培酮，也是利培酮半衰期短、9-羟基利培酮半衰期长的证明，与国外相关文献吻合。

个体差异  

研究发现利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮在对精神分裂患者治疗过程中存在较为明显的个体差异性，其中服用利培酮4mg/d后，100例患者中有15例（15.00%）患者稳定谷浓度低于检测限（1μg/L），Cl/F和V/F的变异系数分别为 75%、76%，0～12h内生物利用度和稳定谷浓度的变异系数分别为92%、125%。半衰期的分布相对较宽，变异系数达43%。9-羟基利培酮0～12h生物利用度、稳定谷浓度及半衰期的变异系 数分别为37%、32%、36%，与利培酮相比，个体差异性较弱。

讨论

利培酮是新一代抗精神病药，其代谢产物9-羟基利培酮与利培酮具有相似的药理作用。利培酮具有独特的选择性，对5-HT受体和D2受体都有很高的亲和力，而对H1-组胺能受体和α2-肾上腺素受体的亲和力却很低，因此，是一种效益高，不良反应小的抗精神病药物。 

有研究表明，利培酮主要通过CYP2D6介导9-羟基利培酮的生成，CYP2D6的基因多态性使其表型分为强代谢型和弱代谢型，而这两种表型在种族之间的发生率具有较大差异。这也是 导致利培酮治疗精神分裂患者具有较大的个体差异的因素。Balant-Gorgia AE等还证明，健康志愿受试者口服利培酮后，表型只对血药浓度有影响，却不影响药物的活性。 

研究结果表明，利培酮治疗精神分裂症的过程中存在较大的个体差异性，因此，对用药患者血药浓度的检测对制定合理的给药间隔具有重要的临床意义。本研究治疗8周后纳入者经 PANSS评分显示阴性、阳性症状，精神病理等分值明显较治疗前降低，且治疗12周后PANSS 评分明显较治疗前和治疗8周后降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），证实利培酮在治疗 精神分裂症中有明显的临床疗效，且此药物在使用过程中还可减轻与精神分裂症相关的情感症状。研究发现，100例患者服用利培酮治疗8周、12周后TC、TG、HDL及LDL等各项指标明显较治疗前升高（P＜0.05），证实利培酮导致血脂发生异常主要原因为患者服药后出现睡眠增加活动减少，加上药物对视丘脑下部食欲调节中枢的直接作用造成患者食欲增强，从而导致 患者出现体重增长影响血脂等指标的变化。

研究证实利培酮可影响去甲肾上腺素拮抗和 5-HT受体拮抗等，导致患者脂肪细胞胰岛素受体数目与亲和力发生变化，影响了胰岛素对脂类代谢的作用，从而引发血脂异常的出现。研究发现，利培酮的主要代谢途径是影响个体差异性的因素，说明关于利培酮治疗精神分裂症，必须严格对患者进行血药浓度临监测，然后给出最合理有效的给药剂量推荐。同时对患者CYP2D6的表型进行检测，全面了解患者自身对利培酮的代谢情况，才能更好地对患者进行治疗。 

综上所述，利培酮的药动学特点及血药浓度的个体差异性给我们带来给药推荐剂量困难的状况，这要求我们进一步研究探索，以找到更合适的血药浓度范围。

参考文献：李洪琳.利培酮治疗精神分裂症的药动学分析及临床疗效[J].中国处方药,2021,19(03):94-96.

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