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多烯紫杉醇

发布日期:2010/12/5 22:23:46

多烯紫杉醇又称多西紫杉醇、多西他赛、无水多烯紫杉醇、泰索帝,为白色或类白色粉状固体,由浆果紫杉针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物,属紫杉类新型抗肿瘤药物,为脂溶性化合物,难溶于水(2.903μg/ml),由于结构上以特丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酰基,因而多烯紫杉醇水溶性略大于紫杉醇(0.25 μg/ml~0.60μg /ml)。抗肿瘤机制与紫杉醇相同,也是通过抑制微管蛋白解聚来发挥其抗肿瘤活性,但在微管蛋白聚合的解聚抑制活性约为紫杉醇的2倍,对晚期乳腺癌效果较好,优于其它单种药治疗(25 %~53 %)的结果,也强于蒽环类药物,对晚期乳腺癌有效率为60%,晚期乳癌有效率达49%,对晚期非α细胞肺癌、晚期卵巢癌、胰腺癌、头颈癌及胃癌皆有较好疗效。治疗效果分别是晚期非小细胞肺癌有效率达31%,对晚期卵巢癌有效率达30%、胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%。


多烯紫杉醇难溶于水及常用药用有机溶剂。临床应用为注射剂,其注射液由多烯紫杉醇吐温溶液(注射剂规格:1ml, 20mg/ml)加13%乙醇及生理盐水或葡萄糖配制而成。其吐温溶液稳定性较低,需置于2~8℃低温避光保存,临床使用的注射液容易析出沉淀。

多烯紫杉醇侧链

副作用

多烯紫杉醇与紫杉醇具有相似的毒副作用,注射后容易引起较严重的过敏反应,刺激性反应大,中重度过敏发生率高达 25.9%,75 mg/ m2和100mg/ m2剂量使用时,中度以上过敏发生率分别为31%和41.3%,注射部位反应率也较高达13.3%。
临床使用多烯紫杉醇时需要作防过敏反应处理方法
从使用多烯紫杉醇治疗前1天晚8点开始服用大剂量激素,一般口服地塞米松4.5mg每日早晚各一次,连服3~5 天,注射多烯紫杉醇前30~60分钟肌注苯海拉明40mg、静注西咪替丁300mg,以预防超敏反应。
防止胃肠道反应
常规于化疗开始前30分钟静注恩丹西酮或奈西雅。另外,临床使用多烯紫杉醇也颇为烦琐,输液过程中需严密观察输液部位有无渗漏,如有渗漏必须立即更换注射部位,并行局部封闭,并且外用喜疗妥软膏(每天3次治疗数天)。同时,用药期间需常规心电监护,密切观察呼吸、心率、血压变化,高度警惕过敏反应的发生,务必做好严重过敏反应的医护抢救准备。

环糊精包合技术应用

近年来对紫杉烷类剂型研究主要以脂质体、纳米粒、白蛋白交联前体物、环糊精包合物等为研究热点,其技术关键集中在选用材料的生物相容性、体内耐受性、紫杉烷化合物增溶效果及剂型稳定性等问题方面。与紫杉醇一样,多烯紫杉醇的制剂改进中环糊精包合技术应用日益增多,应用环糊精包合技术不仅能增强多烯紫杉醇稳定性、提高溶解度,而且可以大幅度提高药物活性,降低毒副作用,显著降低制剂的心血管和呼吸系统毒副作用,但是,目前技术的缺陷主要是:环糊精包合后制剂的多烯紫杉醇溶解度仍然偏低,难以达到适合应用的剂量要求,严重影响实际应用效果;包合物配合高剂量有机溶剂增溶,即不利于环糊精的增溶作用,也增加了制剂的刺激性,降低了患者使用顺应性。技术方法方面,目前的技术仅仅注重制剂的药剂学稳定性(溶液是否澄清/沉淀),而无视/忽视制剂中尤其是溶液中药物的化学稳定性。这些因素导致现有技术难以推广应用。因此,使用较少的环糊精、尽可能不使用或少使用有机溶剂提高多烯紫杉醇溶解度,使之达到适合临床应用剂量的要求,同时必须保持药物具有足够的药剂学和化学稳定性,是目前环糊精包合技术应用于多烯紫杉醇的技术难点。

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