替米沙坦甲酯的上游产品

介绍

替米沙坦甲酯的化学式为C34H32N4O2，外观为白色至浅黄色粉末。它是由替米沙坦和甲醇发生酯化反应得到。

替米沙坦甲酯

上游产品

替米沙坦甲酯的上游产品替米沙坦(Telmisartan)，英文商品名为Micardis， 化学名为：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-二联苯基]-2-羧酸，CAS号：144701-48-4。替米沙坦是由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发，于1999年首次在美国上市，2000年在澳大利亚、比利时、英国上市，2002年在我国进口上市。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压，既可以单独使用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。2012年替米沙坦被批准用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。这是我国同类别血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物中首个被批准此项适应证的治疗药物[1]。

替米沙坦是替米沙坦甲酯的上游产品。它的合成方法有很多种，采用双咪唑与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R=CH3、C2H5)经亲核取代反应得到替米沙坦的羧酸酯衍生物(R=CH3、C2H5)，再水解脱保护得到产品。同时文献(J.Med.Chem， 1993，36(25):4040-4051)报道了双咪唑与4′-溴甲基联苯-2-叔丁酯反应，然后水解得到产品。上述方法合成路线较短，后处理简单，适合于工业化生产。WO2004/087676专利主要保护的是双咪唑与2-氰基-4′-卤代甲基联苯经缩合、高温水解制得产品。和之前的路线相比较，该方法路线较为简单，采用的原材料2-氰基-4′-卤代甲基联苯相较于4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯更易得，但氰基水解条件苛刻，需高温或加压进才能水解完全。US20060264644报道了双咪唑与对溴溴苄经缩合，后以醋酸钯为催化剂，四氢呋喃/碳酸钾/三苯基膦共同作用下进行Suzuki偶联反应制备得到替米沙坦。相较于上述两种路线，此路线较短，但是对溴溴苄和醋酸钯价格昂贵，制备成本比上述两种方法高，工业化生产有一定的局限性[2]。

参考文献

[1]李维思,黄双,曹亚运.替米沙坦合成工艺研究进展[J].广州化工,2022,50(18):32-36+43.

[2] 徐强，熊仪成，蔡基玮，等.替米沙坦关键中间体的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2020,30(3):149-152.