多西他赛的药理作用是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

多西他赛( docetaxel) 又名多烯紫杉醇，是一种紫杉烷类抗肿瘤药物。多西他赛可通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3 倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。多西他赛是由法国罗纳普朗克·乐安公司于1986 年成功研发，1995 年4 月首次在墨西哥上市，随后在全球近百个国家或地区上市。2003 年法国罗纳普朗克·乐安公司向我国出口了多西赛注射液，商品名泰索帝( Taxotere) 。多西他赛抗肿瘤谱比紫杉醇更强，在2008 年全球畅销药物50 强的抗瘤药中排名第5，年销售额为28.75 亿美元。1996 年多西他赛在我国进行临床验证，自2002 年起国家批准江苏恒瑞医药有限公司、齐鲁制药有限公司和江苏南京思科药业有限公司等生产该药品。多西他赛市场份额逐年上升，2009 年的市场份额已达7.25%。

多西他赛是半合成的紫杉类药物，临床药理学研究证实，多西他赛的抗瘤活性强于紫杉醇，并和紫杉醇没有交叉耐药。近几年的临床随机研究表明，作为治疗卵巢上皮癌的一线化疗药物，多西他赛加卡铂的治疗疗效与紫杉醇加卡铂相同，但是其神经毒性明显低于紫杉醇加卡铂。虽然多西他赛加卡铂作为一线药物治疗卵巢上皮癌的远期生存率还有待于长期观察，多西他赛和其他药物联合治疗卵巢上皮癌还有待于进一步研究，但是通过近几年的Ⅲ期临床研究结果，多西他赛加卡铂作为一线药物治疗卵巢上皮癌在提高患者生存率和改善患者生活质量方面将会有很好的前景。

【适应症】^[4]

多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药。多西他赛适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
【规格】^[4]

注射剂：1ml：20mg；2ml：40mg；4ml：80mg

【用法用量】^[4]

多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m²，静脉滴注一小时，每三周一次。根据计算病人所用药量，用注射器吸取所需剂量，稀释到5%葡萄注射液或0.9%氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超级过0.74mg/m1。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。

【药代动力学】^[1]

癌症患者静脉滴注多西他赛20～115 mg /m²，时间为1～2 h，其药-时曲线下面积( AUC) 呈剂量相关性。药代特点符合三室药代动力学模型，α，β，γ 半衰期分别为4 min，36 min 及11.1 h 。其初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后期浓度降低缓慢是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1 h 内静脉滴注给予多西他赛100 mg /m2，平均峰浓度3.7 μg / ( mL·h) ，总体清除率和稳态分布分别为21 L / ( h·m²) 和113 L，具有高蛋白结合率和低肾排泄率。在肝中代谢，主要经胆道由粪便排出，而经尿排泄仅占所给剂量5%～7%。体外研究表明，多西他赛能被CYP3A4 同工酶所代谢，这种代谢能被CYP3A4 抑制剂所抑制。因此临床用药时，应避免同时使用经CYP3A4 酶代谢的药物，确保用药安全。

【不良反应】^[21]

多西他赛自上市以来临床应用日趋广泛，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹；血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症；非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。多西他赛作为一种新型抗肿瘤药物，安全性及耐受性较好，但仍应对使用过程中的不良反应进行严密监控，用药前应询问患者有无药物过敏史及现用药情况，采用适当的预防措施。

【联合用药】^[1]

体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物如酮唑、红霉素、环孢素等同时应用时应格外小心。

【注意事项】^[4]

1. 多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。

2. 在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达10mg/m²时，与治疗相关的死亡的发生率会增加。

3. 所有病人在接受多西他赛治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头一天开始服用，每天16mg，服用4-5天。

4. 中性粒细胞减少是最常见的不良反应，多西他赛治疗期间应经常对血细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至1500/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗。多西他赛治疗期间如发生严重的中性粒细胞减少500/mm³，在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。

5. 多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性反应。如果反应严重，则建议在下一疗程中减低剂量。已观察到的皮肤反应有肢端（手心或足底）局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。

6. 肝功能有损害的病人：如果血清转氨酶（ALT和、或AST）超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症、胃肠道出血以及发热性中性粒细胞减少症、感染、血小板减少症、口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期要检测肝功能。

7. 本品为细胞毒类药物，药物配制要注意安全防护。本品中已经含有乙醇，因此在配置药液时，可直接加入250m1的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水注射液。无需先用乙醇水溶液稀释。本品一经配置，应立即使用。 

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应，母亲在使用本品前应停止哺乳。

【儿童用药】^[4]

多西他赛应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。

【合成】^[4]

具体包括如下步骤：

1)在强碱环境下，将式I化合物的C-13位羟基与式II化合物缩合，得到式III多西 他赛中间体粗品；具体为将双保护10-DAB溶于四氢呋喃，氮气保护，向其中滴加式II结构的 四元环侧链的四氢呋喃溶液，将反应液降温至-40℃，滴加1.0M的强碱溶液，维持-40℃反 应，萃取分离，干燥，得式III多西他赛中间体粗品；

2)将式III粗品直接溶解于醇溶液中，加入稀盐酸，搅拌反应，直至式III化合物 中C-13位侧链上2'位羟基的三乙基硅烷基被脱掉，得到式IV所示中间体7，10-二-(2，2，2- 三氯乙氧羰基)-多西他赛；

3)混合溶剂法纯化式IV中间体；

4)将式IV中间体溶解于醇中，加入冰醋酸、纯水、锌粉，搅拌反应，直至式IV中C-7 位和C-10位羟基上的三氯乙氧羰基均被脱除；

5)过滤，滤液在搅拌下滴加纯水析出固体，直至固体完全析出，过滤得到多西他赛粗品。

【主要参考资料】

[1] 赵颖, 王芮. 抗肿瘤药物多西他赛研究进展[J]. 中国药业, 2014 (10): 87-89.

[2] 路虹, 王建东, 孔为民. 多西他赛作为一线用药治疗卵巢癌研究进展[J]. 中華腫瘤防治雜誌, 2005, 12(15): 1194-1196.

[3] 宋沁馨, 于立洁. 多西他赛的临床应用进展[J]. 中国新药杂志, 2001, 10(12): 900-903.

[4] 吴潇;潘勤;孙传腾.一种多西他赛的合成方法. CN201610765349.3，申请日2016-08-29