D-樟脑酸的合成

介绍

D-樟脑酸又被称为(1R,3S)-1,2,2-三甲基-1,3-环戊烷二羧酸，它的化学式为C₁₀H₁₆O₄，外观为白色结晶性粉末，微溶于冷水，溶于热水、乙醇、乙醚、三氯甲烷和甘油，不溶于氯仿。

图一 D-樟脑酸

合成

第一步：将10g外消旋氨氯地平和3.7g（lR，3S）-樟脑酸加入100mL异丙醇中，加热溶解，然后将所得溶液缓慢冷却至室温。将溶液在室温下静置20小时以沉淀晶体。提取、收集沉淀的晶体，并在减压下干燥，得到2.8g S-氨氯地平的（lR，3S）-樟脑酸盐。所获得的S-氨氯地平的（1R，3S）-樟脑酸盐具有2:1的S-氨洛地平与（1R，2S）-樟脑酸酯的摩尔比，如核磁光谱分析所证实的：1U NMR（CD OD，300 MHz）0.90（S，3H），1.15（m，9H），1.27（S、3H），1.40（m，IH），1.71（m，1H），2.10（m、IH），2.32（S，6H），2.50（m、1H），2.71（m、2H），3.09（m，4H c）、3.57（S，6H）、3.70（m，4H）、4.03（m，4H）、4.69（q，4H，5.40（S，2H）、7.14（m，6H，7.38（m，2H）。

第二步：将2.8 g获得的S-氨氯地平的（lR，3S）-樟脑酸盐加入到30 mL二氯甲烷和30 mL 2N氢氧化钠溶液中，搅拌并静置以分离二氯甲烷层。向水溶液中进一步加入30mL二氯甲烷，搅拌并静置以进一步分离二氯甲烷层。用硫酸镁干燥所得二氯甲烷溶液，减压浓缩，得到2.1g S-氨氯地平。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 1.15 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.57 (m,5H), 4.05 (m, 2H), 4.67 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.14(m, 3H), 7.38 (m, IH)。光学纯度：s-氨氯地平/R-氨氯地平=98.6/1.4，用2N盐酸溶液酸化溶液，用100 mL乙酸乙酯从溶液中提取两次有机层。用硫酸镁干燥提取的有机层，减压浓缩，收集0.49g D-樟脑酸。1U核磁共振 (DMSO-d6, 300 MHz) 0.75 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.36 (m,IH), 1.72 (m, IH), 1.96 (m, IH), 2.36 (m, IH), 2.72 (m, IH), 12.1 (s, 2H)[1]。

图二 D-樟脑酸的合成

参考文献

[1]Current Patent Assignee: CHEMTECH RESEARCH-WO2008/26838, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6.