替加环素如何合理用药指南

替加环素（Tigecycline）作为首个（2005 年 6 月）被美国食品和药品管理局（Foodand DrugAdministration，FDA）批准的新一代广谱的甘氨酰四环素类抗菌药物，能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性 [1]，对常见致病菌或多重耐药菌保持良好的抗菌活性，广泛覆盖 G+ 球菌、G–杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β- 内酰胺酶（ESBLS）阳性的肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及多药耐药的鲍曼不动杆菌。由于其抗菌谱广，2010 年被美国感染协会及外科感染协会正式批准用于治疗成人复杂的腹腔感染及皮肤软组织感染 。2004 ～ 2010 年亚太区耐药菌耐药趋势（TEST）报告显示，替加环素对常见的耐药菌保持良好的抗菌活性，对 G+ 的抗菌活性保持在 99% 以上，最低抑菌浓度（MIC）值在 0.5 以下，对 G–的抗菌活性保持在 85% 以上。

1 药理作用

替加环素作为一种半合成的四环素类药物，是在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服获得性的核糖体保护 tet（M）和主动外排 tet（A.E）这两个临床上产生耐药性的主要机制，从而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小，只有发生极其显著的突变才有可能导致细菌对替加环素的耐药。因而替加环素目前被认为是一种具有高效、广谱抗菌活性的抗生素。

替加环素药理作用特点：如一般情况下为抑菌剂，但对肺炎衣原体和军团菌有杀菌作用，其重点指出了替加环素具有较长的抗生素后效应，包括对大肠埃希菌的 4.9 小时和对金黄色葡萄球菌的 3.4～ 4 小时，其提示使用时即使低于 MIC 也具有明显的抗菌作用。由于替加环素的长半衰期和抗生素后效应，低于药时曲线下面积与 MIC 的比值（AUC/MIC）的浓度也被证明具有疗效。

替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的 59% 通过胆道/ 粪便排泄消除，33% 经尿液排泄。总剂量的 22% 以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。该指南指出，替加环素以 100 mg 负荷剂量，随后 50 mg，q12 h 使用时，组织分布十分广泛，其分布超过其血浆容积。代谢过程对细胞色素 P450 无影响，没有临床相关的药物相互作用，药物动力学（PK）也不受肾功能障碍的影响，也不被血液透析所移除。特别指出在肝功能损害（Child Pugh C）的患者中，推荐首剂 100 mg 负荷剂量，随后 25 mg q12 h 使用。

2 疗效评价

替加环素应用于不同类型感染的疗效，主要有如下方面：

①替加环素已在成人 cIAI 和 cSSTI 患者中进行了数个多中心的随机双盲的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究，该指南对这些研究结果进行了总结，提示对 cIAI 的治疗，替加环素联合手术治疗，与亚胺培南/ 西司他丁治疗相比，两组效果相似，并且在单病原体和多病原体感染间差异无统计学意义。对 cSSTI 的治疗，替加环素组与万古霉素联合阿奇霉素治疗组的效果类似。

② 对成人社区获得性肺炎（CAP）的国际多中心随机双盲对照的Ⅲ期临床研究结果显示，对死亡风险较高的 CAP 患者（年龄 ≥ 50 岁，肺炎严重度指数（PSI）评分 ≥ 3 分或存在肺炎链球菌菌血症），替加环素组与左氧氟沙星组的效果接近。

③耐药 G–病原体感染的Ⅲ期非对照临床研究结果显示，在试验治疗人群（TOC）中临床治愈率为 72.2%，微生物根除率为 66.7%。

对 MRSA 或抗万古霉素肠球菌（VRE）严重感染的患者，多中心的随机双盲Ⅲ期临床试验结果显示，MRSA 严重感染的临床治愈率在替加环素组与万古霉素自分别为 81.4% 和 83.9%；VRE 严重感染者中，3 例经替加环素治疗有效，而 2 例经利奈唑胺治疗有效。该指南涵盖的研究并不全面，近年针对替加环素的临床疗效还有如下研究：

① 医院获得性肺炎的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究结果显示，静脉注射替加环素治疗医院获得性肺炎（初始剂量 100 mg，此后 50 mg，q12 h）效果不如亚胺培南/ 西司他丁，但在无 VAP 的患者亚组中，两种药物效果相当 。也有Ⅱ期临床研究发现，替加环素 100 mg，q12 h 治疗医院获得性肺炎相比 75 mg 剂量的替加环素或亚胺培南/ 西司他丁有更多获益的趋势 。

② 纳入 8 个Ⅲ期临床试验的 Meta 分析结果显示，替加环素治疗继发菌血症的安全性和有效性与标准治疗相当。而其他指南如美国外科感染学会及美国感染病学会指南中推荐：对于成人轻中度社区获得性感染，胆道外复杂性腹腔内感染初始抗菌药物经验治疗方案中使用替加环素单药治疗（A 级证据，Ⅰ级推荐）。