替加环素的最佳剂量和应用时机

替加环素是甘氨酰环素类抗菌药物，是半合成四环素米诺环素的衍生物，2012 年初在我国批准上市。该药主要是与细菌核糖体 30S 亚基结合，阻碍氨酰-tRNA 进入核糖体 A 位点，通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用。其抗菌谱广，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌）、厌氧菌以及非典型病原体等都具有良好的抗菌活性。其耐药主要是由于染色体介导的耐药结节分化家族（resistance-nodulation cell division，RND）主动外排系统激活所致。

一、替加环素可以用于哪种感染？

①复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎的重症患者；

②多重耐药鲍曼不动杆菌感染（不包括中枢神经系统和尿路感染）；

③碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染（不包括中枢神经系统和尿路感染）。

二、替加环素如何使用?

①治疗广泛耐药革兰阴性菌感染不宜单药治疗；

②首剂负荷量 100 mg，维持量 50 mg q12 h。儿童剂量不讨论。

2010 年发表于 South African Medical Journal（SAMJ）的《替加环素合理使用指南》提到替加环素以 100 mg 负荷剂量，随后 50 mg，q12 h 使用时，组织分布十分广泛，其分布超过其血浆容积。代谢过程对细胞色素 P450 无影响，没有临床相关的药物相互作用，药物动力学（PK）也不受肾功能障碍的影响，也不被血液透析所移除。

③肝功能不全：轻中度肝功能不全患者（Child Pugh 分级 A 和 B 级）无需调整剂量；重度肝功能损害者（Child Pugh 分级 C 级）剂量应调整为首剂 100 mg，然后每 12 小时 25 mg。

三、替加环素应用时机

2016 年版美国感染病学会 (IDSA) 与 ATS 联合制定的医院获得性肺炎 (HAP) 诊断与治疗指南中明确反对用替加环素治疗不动杆菌属所致的 HAP，虽然证据不多 (low－quality evidence)，但却是强烈推荐 (strong recommendation)。

通常情况下，病原菌的耐药性与发病场所有关，相对于社区获得性肺炎（CAP），HAP/VAP 中分离到的病原菌往往耐药性更强一些。显然，说明书规定的替加环素用法用量不能有效抑制 MIC ＞ 1 mg/L 的 HAP/VAP 中的常见革兰氏阴性菌，因此只批准用于 CAP。

临床试验显示，VAP 患者接受替加环素治疗，死亡风险增加程度最高。

FDA 在 2010 年的药品安全性通告提示，13 项 III 期和 IV 期试验的联合分析或荟萃分析结果显示，与接受其他抗菌药物治疗的患者相比，接受替加环素治疗患者的死亡风险增加，其中接受替加环素治疗 VAP（FDA 未批准）患者的风险增加程度最高。

随后，FDA 在替加环素注射剂说明书中增加了黑框警告，提示死亡风险增加，建议医疗卫生专业人员应在不能使用其他治疗的情况下使用替加环素。说明书还明确指出替加环素不适用于治疗糖尿病足感染以及包括 VAP 在内的 HAP。

然而我国的情况与美国有以下不同：(1) HAP 致病原以非发酵菌为主 (美国 MRSA 常是首位)，其中鲍曼不动杆菌最常见；(2) 我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药比美国严重的多；(3) 在治疗不动杆菌等多药耐药革兰阴性杆菌严重感染时，我们提倡联合用药，包括替加环素、多黏菌素及碳青霉烯类等均可作为基础药物，尽量减少单用其中某一种药物。

综上，治疗 HAP 或 VAP 时，可增加替加环素剂量，维持剂量可达 100 mg q12 h；治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 (CRAB) 引起的重症感染可考虑剂量加倍。由于替加环素的临床疗效与 MIC 值有关，而 AUC 随剂量呈线性增加，因此可采取增加剂量的方式。当应用替加环素治疗 HAP 时（MIC＞1 mg/L），推荐首剂 200 mg，然后 100 mg，1 次/12 h。