羟钴胺醋酸盐的应用与合成

介绍

羟钴胺盐包括羟钴胺醋酸盐、羟钴胺盐酸盐、羟钴胺硫酸盐，它们是维生素 B12 系列产品，被收录在欧洲药典中，因其在体内存留时间长，故被称为长效 B12。羟钴胺醋酸盐具有以钴离子为中心的八面体结构，其中钴离子与周围配体通过配位键连接，形成典型的八面体配位几何结构，分子式为C64H93CoN13O17P。外观为暗红色结晶或结晶性粉末，吸湿性强，属于维生素类药物。

图一 羟钴胺醋酸盐

应用

羟钴胺醋酸盐用于治疗和预防维生素B12缺乏症，治疗周围神经病变及巨幼红细胞贫血，促进核酸的生物合成和蛋白质的合成，对婴幼儿的生长发育有重要作用。大剂量注射可用于治疗急性氰化钠中毒，它能够与氰离子直接络合，不需要血红蛋白参与，适合火灾现场烟气吸入患者的院前救治，还可用于治疗烟草毒弱视和 Leber 氏视神经萎缩。

合成

现有合成的缺点

目前，羟钴胺醋酸盐的生产方法主要有如下几种。

(1) 以氰钴胺为前体加入化学试剂进行化学反应，之后提取方法为溶媒法，即 ：用苯酚 - 氯仿及丙酮、四氯化碳抽提后，将溶液用羟钴胺盐相应的酸调 PH 使之转化为相应的羟钴胺盐，后经静态结晶、抽滤干燥后得到羟钴胺盐。溶媒法制备羟钴胺醋酸盐的工艺，由于其采用大量有机溶媒，工艺操作复杂，环境污染重，职业危害大，已不被采用。

(2) 采用的前体为氰钴胺，反应中加入例如冰醋酸等化学试剂，控制一定温度反应 6 ～ 9h 后得到羟钴胺的反应液，然后经大孔树脂柱吸附、解析后，将溶液用羟钴胺盐相应的酸调 PH 使之转化为相应的羟钴胺盐，后经静态结晶、抽滤干燥后得到羟钴胺盐。该工艺的缺点在于 ：由于氰钴胺为前体，其性质稳定，反应中需加入化学物质促使反应完成，同时在反应中须严格控制温度、PH，因此，反应不易控制，且产物较复杂。同时由于化学试剂的过量加入，其残留物或同系物的产生给后序提取增加了难度，同时更为严重的是反应时由氰钴胺脱离下的氰根需在反应或后续提取中完全去除，职业防护要求严格 ；另外，在提取工艺中缺乏展层工艺，大孔树脂的作用仅是用于浓缩产品，因此，产品纯度较低。同时，该工艺的缺点还在于由于反应中加入冰醋酸保证反应的 PH，因此在反应时已生成部分羟钴胺醋酸盐，不但工艺长，而且由于转化不彻底，羟钴胺醋酸盐又成为杂质，且后续除杂仅有结晶一步工艺，因此，产品杂质高，目前，欧洲药典规定的指标为 ：含量≥ 96 ～ 102％，有关物质≤ 5％。另外，由于结晶采用静态结晶，结晶时间长，在 24h 以上。上述工艺的操作难度大，生产周期长，收率较低，产品杂质较高，产废量较大，环保投入较高[1]。

新合成方法

将 2.4Kg 甲钴胺配制成 2000μg/ml 的甲钴胺溶液，用 20％的醋酸调节 PH 为 3.18，开启空气搅拌，在 17000LX 下光照至反应液中羟钴胺醋酸盐的含量为 98.3％，将反应液吸附于苯乙烯大孔吸附树脂柱上，吸附速度为 100L/h，水洗后用 450L 丙酮水溶液 ( 其中丙酮∶水＝ 5 ∶ 95) 展层，展层速度为 100L/h，当出口颜色由浅红色变至无色时，将 350L 40％的丙酮水溶液以 100 ～ 250L/h 的速度通过树脂柱进行解析，收集红色的结晶原液，开启搅拌，向结晶原液中加入 600L 密度为 0.810g/ml 的丙酮溶液，搅拌 1h，静置 4h，抽滤后得到羟钴胺醋酸盐 2.39Kg，产品收率为 99.6％，含量为 98.22％，有关物质为 1.20％。

参考文献

[1]张拴兵,王玉锋.一种制备羟钴胺盐的方法[P].河北省:CN201110207725.4,2014-04-02.