替加环素相关凝血功能异常

介绍：

替加环素为甘氨酰环类抗菌药，是通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位，从而抑制细菌蛋白质合成，达到抗菌作用。替加环素含有1个甘氨酰氨基，取代了米诺环素结构的C-9位氨基，这种取代形式未见于任何天然或半合成四环素类药物，从而赋予替加环素独特的抗微生物学特性。体内外实验证实，替加环素具有广谱抗菌活性，主要抗菌谱主要为需氧及兼性需氧革兰氏阳性菌和阴性菌、厌氧菌，如粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等等。临床上，主要使用于18岁以上患者由以上敏感菌所致的感染，包括复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染以及社区获得性肺炎等感染性疾病。

说明书中常见不良反应：

替加环素在临床的应用中主要的不良反应为，消化系统的不适，如乏力、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，多为轻、中度，停药后症状消失。

除上述说明书描述的严重不良反应外，还包括血尿素氮升高、肝功能异常（胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶等升高）、低血糖、胰腺炎等。据说明书描述，已有使用替加环素猴出现肝功能障碍和衰竭的报告。罕见的还有Stevens–Johnson综合症。

近年来随着替加环素在临床上的应用与日俱增，其中超说明书用药（超适应症，超剂量使用等）增多，其导致凝血功能异常的报道也越来越多。

替加环素相关凝血功能异常：

本研究共筛选了770相关文献，选取17篇替加环素相关凝血功能异常的文章，其中13篇为病例报道，4篇为回顾性研究。共计184来自中国，希腊，和意大利的患者。

替加环素引起的凝血功能异常主要表现为血液低凝状态的进行性恶化，特点是凝血参数的进行性恶化。典型的凝血参数异常包括凝血酶原时间（PT）和部分活化凝血活酶时间（APTT）延长，国际标准化比值（INR）升高，纤维蛋白原水平下降，伴或不伴血小板减少。最严重的是出血，如血便和皮下淤血。

机制：

目前，替加环素导致凝血功能异常的机制尚不明确，主要的观点为三点：

维生素K相关性：替加环素的使用导致肠道菌群受损，形成肠漏综合症，肠道微生物失调导致维生素K的合成被抑制，形成维生素K依赖性凝血功能障碍。

影响凝血因子的合成：替加环素60%左右经胆汁排出，30%左右经尿液排泄。而肝脏通过合成凝血因子在凝血过程中发挥着重要作用。因此替加环素可能影响肝酶和/或胆红素的水平，影响凝血因子的合成。

抑制IL-6：IL-6可以通过调节基因表达而增加纤维蛋白原水平，有学者认为替加环素可能通过抑制IL-6的合成而导致纤维蛋白原减少。

结论：

综上所述，我们推荐临床医师应根据患者的情况调整剂量，尤其是要注意肝肾功能不良的患者。在使用替加环素进行治疗的同时，应时时监控患者的凝血功能，血常规参数，大便凝固功能。如果在使用替加环素超过两星期并未出现凝血功能异常，并且纤维蛋白原水平小于1.2g/L时，我们建议给患者加用凝血因子针剂并继续监控患者的凝血功能。如果患者出现瘀血和血便，应立即停止使用替加环素。