替加环素临床有效性及耐药机制

发布日期:2021/6/18 16:30:38

摘要

替加环素是一种独特的甘氨酰环素类半合成抗菌剂，用于治疗由多重耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起的多种微生物感染。通过在米诺环素的 9 位添加甘环酰胺部分，替加环素避开了主要的四环素抗性遗传机制，例如四环素特异性外排泵获取和核糖体保护。胃肠外形式的替加环素被批准用于成人复杂的皮肤和皮肤结构感染（不包括糖尿病足感染）、复杂的腹内感染和社区获得性细菌性肺炎。新证据还表明替加环素治疗严重艰难梭菌的有效性感染。替加环素在体外对Coxiella sPP.、立克次体sPP.和多药耐药淋病奈瑟菌菌株表现出易感性，这表明替加环素可能用于治疗由这些病原体引起的感染。除了某些革兰氏阴性菌固有的或经常报告的耐药性外，替加环素对多种多重耐药的医院内病原体有效。在此，我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。

介绍

耐多药 (MDR) 或广泛耐药 (XDR) 细菌病原体的发病率不断增加，这是一个主要的公共卫生问题，由于住院时间延长、发病率和死亡率升高，给医疗保健系统带来了经济负担。替加环素是一种四环素类抗菌剂，用于治疗多种微生物 MDR 感染，包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。替加环素，称为 GAR-936 或 Tygacil，是个独特的甘氨酰环素类半合成药物，以肠胃外形式给药，并于 2005 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。后来，在 2010 年，FDA 发布了一项警告，称使用替加环素治疗严重感染和败血症与全因死亡风险增加显着相关。目前，替加环素已被批准作为成人单药治疗三种适应症，包括复杂性皮肤和皮肤结构感染 (cSSTI)，不包括糖尿病足感染、复杂性腹腔内感染 (cIAI) 和社区获得性细菌性肺炎 (CAP) ，最近的证据表明替加环素可能有效治疗严重的艰难梭菌感染。对替加环素的耐药性包括染色体或辅助基因编码机制。在此，我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。

结构表征

替加环素在化学上是 (4 S, 4 aS,5 aR,12aS)- 9- [2-(叔丁基氨基) 乙酰胺]- 4,7-双(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6 ,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1, 1-二氧代-2-萘甲酰胺。其化学式为 C29H39N508，分子量为 585.65 Da 。替加环素是一种化学修饰的米诺环素（米诺环素的 9-叔丁基甘氨酰胺衍生物）。与其他四环素相比，替加环素具有广泛的抗菌活性，这是由于米诺环素的主要骨架在“D”四环素环的 C9 碳原子上增加了一个 N-烷基-甘氨酰氨基侧链。

药代动力学和药效学

由于肠道吸收不足，替加环素静脉给药；每 12 小时 30–60 分钟的静脉滴注。0.1、1 和 15 ug/mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率报告分别为 71%、89% 和 965，并且表现出非线性血浆蛋白结合行为，因为替加环素的未结合部分随着替加环素的总浓度。替加环素具有全身清除率（0.2 至 0.3 L/h/kg）、分布容积大（7-10 L/kg）以及广泛分布于各种组织中。替加环素推荐的标准剂量方案是初始剂量为 100 mg，然后每 12 小时 50 mg。替加环素治疗 cSSTI 或 cIAI 和 CAP 的推荐持续时间分别为 5-14 天和 7-14天。

替加环素主要通过胆汁排泄，并且在人类中具有很长的半衰期 (t1/2)（约 27-42 小时）。替加环素通过有效和广泛地穿透体液和组织，例如肺，皮肤，肝，心脏，骨和肾脏达到治疗浓度。在标准剂量的 cSSTI 患者中，替加环素的平均稳态血清浓度相对较低，分别为 0.403 mg/L 和0.633 mg/L。替加环素药代动力学数据显示，在胆囊、肺、结肠、骨和滑膜中，组织与血清中替加环素浓度之比分别高出 38 倍、8.6 倍、2.1 倍、0.35 倍和 0.58 倍液体，在单次 100 毫克剂量给药后 4 小时测量；在标准治疗 1-6 天后，还发现皮肤和软组织中组织与替加环素血清的比率更高。Bhattacharya 等人报道了替加环素渗透到骨骼中,骨：血清比率；4.77 倍）。来自多项药代动力学-药效学 (PK/PD) 分析和临床试验的数据表明，浓度时间曲线下面积与血清替加环素浓度的最小抑制浓度 (AUC/MIC) 的比率是治疗反应的预测指标。替加环素不容易穿过血脑屏障。

实验数据表明，替加环素表现出时间依赖性杀菌活性，并且在 3 mg/kg 剂量后对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有延长的抗生素后效应 (PAE) 。与米诺环素相比，替加环素对受试病原体的PAE 均更长（金黄色葡萄球菌为 3.4-4 小时，大肠杆菌为 1.8-2.9 小时）。

替加环素通过粪便 (59%) 和尿液 (22%) 中的胆汁排泄从体内排出。年龄，性别，和肾功能不出现与替加环素的药代动力学干扰，和所需的肾功能不全患者（包括血液透析）无调整剂量。然而，对于严重肝功能不全的患者（ChildPugh C），临床上需要谨慎使用替加环素；初始剂量为 100 mg 替加环素后，应每 12 小时减少 25 mg 维持剂量。

作用机制

替加环素是一种抑菌、胃肠外甘氨酰环素抗生素，与四环素类药物具有更强的（5 倍）结合亲和力和结构相似性。替加环素的主要作用机制与其他四环素相似，因为它通过与细菌核糖体 30S 亚基上的螺旋区 (H34) 可逆结合来抑制细菌蛋白质翻译（即肽链的延长）。替加环素的结合阻止氨基酸残基掺入肽链和结果的伸长的肽的形成和细菌生长（图1）。开发替加环素是为了克服四环素抗性的主要分子机制，例如四环素特异性外排泵获得 [例如，tet (A)] 和核糖体保护 [例如，tet (M)]，通过向米诺环素的9号位靶点。