替加环素的临床应用

【概述】

替加环素是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类抗生素。2005年6月17日美国FDA批准其用于治疗成人复杂皮肤及其软组织感染(cSSSIs)和成人复杂的腹腔内感染(cIAIs)，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

【药理作用】

1.作用机制 替加环素的作用机制与四环素类药物相似，与细菌核糖体30s亚基的A位点结合，阻止细菌转录从而抑制蛋白质合成。研究显示，替加环素与核糖体的结合模型说明替加环素在与核糖体30s亚基A位结合的同时与核糖体的剩余部分H34结合，所以与核糖体结合的更加牢固。替加环素与核糖体的结合能力比米诺环素、四环素强，抑制细菌蛋白合成的能力是米诺环素3倍、四环素的20倍。

2.对抗细菌耐药的机制 四环素产生耐药是后天获得性的，主要由耐药基因传播，这些耐药基因在质粒、整合子及接合转座子内被发现。通过化学实验研究，确定了替加环素的立体结构对于其耐药性的作用，证明在第9位上一个大的取代基产生的空间位阻可以克服四环素的耐药机制。

【药代动力学】

替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，与其他四环素类药物相比较，分布容积大，达到7~9L/kg，血清峰浓度一般在0.6~1.5mg/L范围内，谷浓度可低至0.13mg/L，AUC可为5mg/h/L，半衰期长达36小时。替加环素，不受细胞色素P450酶系统的影响，也不影响由这些酶代谢的其他药物。只有很少部分经葡萄糖醛酸结合代谢，59%以原型通过胆道排泄，22%经尿液排泄。在胆囊，肺和结肠的药物浓度比血清高，而在骨和关节液中的浓度比血清低。

药代动力学研究表明，不同年龄、性别和人种无需调整剂量。与正常对照比较，其药代动力学性质在肝功能轻度损害的患者中没有改变；在中度肝功能损害者中，其半衰期延长23%；在重度肝损害的患者中，其半衰期延长43%，清除率降低55%。因此，有轻中度肝功能损害患者无需调整剂量；而对重度肝功能损害的患者，可首次给予100mg负荷剂量，然后为维持在25mgq12h。与健康对照比较，肌酐清除率<30mL/min患者，替加环素的AUC可增加40%，而峰浓度(Cmax)不受影响。与之不同的是，接受血液透析的晚期肾衰竭患者替加环素的Cmax可升高60%，而AUC仅增加20%。因此，二者均不需要调整剂量。

【体外抗菌活性】

多项研究表明，替加环素对G+菌、G-菌、厌氧菌有广泛的抗菌活性，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)等，仍有很好抗菌效果。

【制备方法】

1.以米诺环素为原料，先进行销化，加氡还原，最后和叔丁胺基乙酰氯缩合得到目标产物；

图1为替加环素的合成路线1

2.以米诺环素为原料，先进行确化，加氢还原，氨化物与氯乙醜氯反应，最后与叔丁胺反应得到目标产物。

图2为替加环素的合成路线2

【临床应用】　

1.对于皮肤和皮肤组织感染的治疗 复杂性皮肤和皮肤组织感染往往会产生很严重的后果，常常需要采用外科手术进行治疗。在美国，每年有250万cSSSI感染者，其中约40万患者需要住院治疗，其治疗方法主要为使用高剂量的抗菌药物，且通常需要每日多次给药。目前对于复杂的皮肤和皮肤组织感染的常规治疗方法为万古霉素和氨曲南的联用。替加环素的Ⅲ期临床试验共有546名患者参与，比较了替加环素组与万古霉素-氨曲南联合应用组，用于成年人cSSSI的疗效。主要治疗终点是定为试验治疗结束后12～92天随访的临床反应，两组的临床治愈率无明显差异。使用替加环素根治MRSA的有效率分别为78.1%，使用万古霉素和氨曲南联合治疗的有效率为75.8%。研究结果显示，单独使用替加环素与联合使用万古霉素和氨曲南的疗效相同。

2.对于复杂的腹腔内感染的治疗 3.呼吸道感染的治疗 替加环素除用于FDA已批准的cSSSIs和cIAIs外，也用于可用于治疗呼吸道感染。在2005年，一项研究在全球范围评估了替加环素对病原体的抗菌效力，包括社区获得性感染菌株和医院获得性肺炎感染菌株。社区获得性感染的病原体中，流感嗜血杆菌占52.9％(21％为氨苄西林耐药的菌株)，肺炎链球菌占39.2％(23.7％为青霉素耐药)，以及摩拉克(氏)菌占7.9％。结果显示，替加环素临床上可100%有效抑制这3种菌株的活动。对于医院获得性肺炎，94.3％的患者由最常见的10个病原体产生，包括：金黄色葡萄球菌占48.5％(其中49.4％为苯唑西林耐药)，铜绿假单胞菌占15.6％，克雷伯菌占5.6％，肺炎链球菌占4.6％，不动杆菌占4.5％，肠杆菌占4.0％，大肠埃希氏菌占3.8％，粘质沙雷菌占2.5％，肠球菌占2.3％，嗜麦芽菌和β-溶血性链球菌分别占1.1％。替加环素对这些病原体的抑制率大于96%(除外铜绿假单胞菌)。

3.其它感染的治疗 目前用于治疗其它感染的大规模临床研究还较少。研究显示替加环素可有效治疗严重的败血症感染性，显著降低外科重症监护的严重的败血症患者的死亡率。在治疗尿路感染方面，已证明替加环素可以有效的治疗经常性尿脓毒症。

【不良反应】

一项临床对照试验显示，与接受万古霉素和氨曲南的对照组比较，替加环素组恶心、呕吐的发生率较高，注射部位疼痛、静脉炎、皮肤瘙痒和皮疹等不良反应也较多。其药物安全性为D类，孕妇忌用。由于与四环素的结构相似，对骨和牙齿可能会有影响，因此也不宜应用于儿童。

【药物相互作用】

有研究显示，替加环素不抑制或诱导肝细胞色素P450酶系统。同样，作用于P450的药物也不改变替加环素的清除率。但替加环素有可能降低避孕药物的作用；在评估地高辛和替加环素相互作用的试验中，替加环素仅使地高辛的Cmax增加了13%，并未改变清除率和AUC，替加环素的药代动力学也未改变。所以在两种药物同时使用时不用改变各自剂量。与华法林合用时，根据国际标准化比率，替加环素可引起后者血药浓度升高，而替加环素的药代动力学曲线也不受华法林影响，两药合用时临床还应注意监视凝血时间。

【主要参考资料】

[1]孙桂凤,陈頔,孙钊.新一代抗菌药物替加环素的研究进展[J].药品评价,2014,11(12):21-23+26-27.

[2]刘炳顺. 替加环素的合成工艺优化研究[D].南京理工大学,2013.