替米沙坦的作用机制是什么

【概述】

替米沙坦(telmisartan，IX)化学名为4′-[[ 1,4′-二甲基-2′-丙基[ 2,6′-二-1H-苯并咪唑]-1′基]甲基]-[ 1,1′-联苯基]-2-羧酸,商品名Micardis。是一种新型的AT1受体拮抗药。它高选择性、不可逆地拮抗AT1受体,而不抑制血管紧张素转换酶(ACE),不影响缓激肽的效应;也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用,因而不影响包括心血管调节的其它受体系统。。替米沙坦除了用于高血压病的治疗，还有激活过氧化物酶体增殖物活化受体 γ（PPARγ），以及调控血糖、脂肪生成代谢和胰岛素敏感性相关基因表达与抑制炎症因子产生的作用。

【理化性质】

替米沙坦为白色至类白色的无嗅结晶性粉末，在水中相当难溶，少量溶解于pH在3～9范围的强酸之中（但在盐酸中不溶解），在强碱中溶解。

【临床药理】

替米沙坦通过选择性阻滞多种组织（如血管平滑肌、肾上腺）中的血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合,阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩和醛固酮分泌,且不依赖于血管紧张素Ⅱ的合成通路；本品对AT1比对AT2的亲合力约高三千倍,且不抑制ACE,因此不影响缓激肤的反应,也不与其他激素受体、离子通道结合,或产生阻断作用。 本品口服后吸收迅速,30分钟至1小时内达到血浆峰值,消除半衰期为24小时。替米沙坦是此类药物中的个真正的“一日一次”治疗药物,本品大部分以原形药物排出体外。

【药效学】

替米沙坦可竞争性抑制血管紧张素与大鼠肺组织中AT1受体的结合（阻滞常数ki为3.7nmol/L），但并不影响放射性标识的血管紧张素对离体大鼠肾上骨髓质中AT2受体的结合（ki>10000nmol/L）。替米沙坦的AT1拮抗效应大约是洛沙坦钾的6倍（ki分别为3.7t和23.7nmol/L），替米沙坦不会影响其它肽（如内皮素）或非肽（如乙酰胆碱和儿茶酚胺）配体的结合力。替米沙坦能不可克服的可逆地拮抗离体兔主动脉组织中血管紧张素引起的收缩，离解常数为0.33nmol/L。在麻醉并刺毁脑脊髓的大鼠中，静脉注射替米沙坦0.1到1.0mg/kg，可使Ang剂量-反应曲线随剂量非平行地右移。在麻醉的大鼠中同剂量的替米沙坦也能依赖剂量地减少静脉注射Ang（0.1μg/kg）引起的升压反应，其显著拮抗效果能至少维持2h。对于刺毁脊髓的大鼠，拮抗效应为替米沙坦>坦洛沙坦>伊贝沙坦。口服替米沙坦显著地、依赖剂量的降低各种高血压实验模型的血压，包括肾血管高血压大鼠、自发性高血压大鼠、钠耗竭性的猕猴和转基因大鼠。对清醒的大鼠静脉注射，替米沙坦依赖剂量和时间地穿透脑血屏障，从而拮抗由Ang引起的升压效应。

口服（0.3～3.0mg/kg/d）或静脉注射（0.03～0.3mg/kg/d）替米沙坦引起狗的利尿和排钠作用，但不会引起钾和肌酸酐的分泌。通过心脏重量和心肌束的直径估计，口服抗高血压剂量（1mg/kg/d和3mg/kg/d）替米沙坦9星期后心肌肥大显著减小。而且，在经替米沙坦治疗的动物中观察不到未经治疗控制的动物中严重的肾小球硬化症和蛋白质症状。在Ang的随机取样、双盲式的、安慰剂控制的包括48名健康男性自愿者的研究中，单剂口服替米沙坦20mg、40mg和80mg能依赖剂量地拮抗高血压效应，在40mg剂量时拮抗效应接近最高。该剂量的药物起效时间和持续时间分别为0.3h和35.4h，表明每天一次的治疗是可行的。醛固酮和去甲肾上腺素水平不受替米沙坦影响，但引起血液Ang水平和血液肾素活性的补偿性增加。

【作用机制】

1.对高血压患者血管内皮功能的保护作用 血管内皮细胞不仅保护血管平滑肌,也有保护重要的内分泌器官功能。血管内皮细胞可产生一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、内皮素(ET)等多种血管活性物质,参与血管调节,维持血管张力。测定一氧化氮、内皮素等这些血管活性物质的变化常用来评价血管内皮功能的损伤。在高胆固醇血症、高血压和糖尿病等患者中常见一氧化氮、前列环素合成和分泌减少,内皮素的生成和分泌增加,而引起血管内皮功能损伤。临床研究发现高血压病患者经替米沙坦治疗后一氧化氮水平升高,内皮素-1水平降低,与治疗前差别有显著性(P<0.001),这说明阻断AT1受体能改善高血压病患者的内皮功能。

2.对高血压患者心脏的保护作用 AT1受体拮抗药能完全阻断来自循环或源于局部AngⅡ的效应,彻底阻断AT1受体的作用,能抑制成纤维细胞生长,从而改善、抑制左心室重构。同时能使AngⅡ与AT2受体结合,促进局部内皮细胞生成一氧化氮,从而抑制心肌细胞生长。基础研究显示替米沙坦0.1mg/kg可显著降低转基因高血压大鼠心肌肌束的直径。临床研究也显示替米沙坦在发挥降压作用的同时,可显著缩小高血压所致的室间隔和左室后壁厚度,降低左室重量指数,改善左室舒张功能。对心衰患者,可提高心衰分数,降低死亡率,且耐受性好,利于长期治疗用药,目前已成为治疗心力衰竭的重要药物。

3.对高血压肾病及糖尿病肾病的保护作用 在高血压动物模型中,替米沙坦显示出肾保护作用,与对照组相比,替米沙坦可以显著降低肾小球高度硬化的指数,并减少蛋白尿,即使是使用最低剂量的替米沙坦也可以将肾小球硬化指数降到正常水平。原发性高血压可引起良性小动脉性肾硬化,其病理机制目前尚未完全阐明。降低体循环的高血压有助于尿蛋白的缓解,从而延缓慢性肾功能不全的进展。临床观察替米沙坦对良性小动脉性肾硬化所致肾损害的改善作用明显优于其他降压药如氨氯地平。

4.对原发性高血压病代谢的影响 对原发性高血压病患者在经过替米沙坦治疗后,患者血浆胰岛素水平无论是空腹,还是餐后均明显下降。研究者观察应用替米沙坦治疗高血压时对其血糖、血脂、胰岛素水平和胰岛素抵抗的影响发现:应用替米沙坦治疗后与治疗前比较,原发性高血压病患者空腹血糖升高;餐后2h血糖降低,空腹胰岛素、餐后2h胰岛素水平降低;总胆固醇水平降低,三酰甘油水平升高。这些作用对高血压合并有高胰岛素血症的患者可能有良好的治疗作用,可以减低胰岛素抵抗,增加胰岛素的敏感性。

【药代动力学】

替米沙坦主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢。它与白蛋白和A1酸糖蛋白结合，蛋白结合率在99.5%以上。在20mg~160mg剂量范围内呈现非线性消除，服用4星期有很长的半衰期，末端消除半衰期约为24h，作用持续时间至少24h。每日一次服法的血浆蓄积指数为1.5~2.0，血浆总体清除率>800mol/min。它直接作用，很少转化，大部分以原形药物从胆汁排出，进入粪便。血透和血滤不能将其从体内除去。替米沙坦不可克服地抑制Ang诱导的收缩。因为它能引起血清地高辛增加，当地高辛与替米沙坦联用时应监控地高辛水平。

替米沙坦与华法林联用期间华法林水平可能下降。 替米沙坦口服易吸收，单剂量40mg的Tmax平均为1小时，Cmax为44.7μg/ml，约7天可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为43%，蛋白结合率大于99%，主要分布在肝脏，其次为血液，肾上腺皮质和心脏，脑内极少。本品t1/2约24h，84%以原形，少量以代谢物从粪便与尿中排除，约5天后全部排除。

【制备方法】

1.3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(Ⅱ) 在2000mL反应瓶中,加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(Ⅰ)181g(1.00mol)、甲醇800mL,搅拌,加热溶解,导入HCl气体(由120g氯化钠和100mL浓硫酸制备),1h后撤去导气管,维持回流状态6h后,冷至室温,将料液直接倒入2500mL冰水中,用饱和碳酸钠水溶液调pH=7～8,析出固体后过滤,水洗至中性,干燥后得浅黄色固体Ⅱ180g,收率92.3%。熔点82～83℃。

2.3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯(Ⅲ) 在2000mL反应瓶中加入Ⅱ130g(0.67mol)、甲醇1300mL、雷氏镍45g,搅拌加热至40℃,通入氢气55L。反应10min后,过滤,滤液浓缩得白色结晶Ⅲ105g,收率95.4%。熔点119～120℃。

3.3-甲基-4-丁酰胺基-苯甲酸甲酯(Ⅳ) 在1000mL反应瓶中,搅拌下加入Ⅲ104g(0.63mol)、三乙胺90mL、乙腈480mL,加热至60℃,滴加正丁酰氯72.6mL(1.1mol),加热回流2h,回收溶剂,剩余物加入1500mL水中,搅拌析出固体,过滤,水洗至中性,得白色固体Ⅳ131.2g,收率88.6%。熔点117～118℃。

4.3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(Ⅴ) 在1000mL反应瓶中,加入浓硫酸400mL,冷却至-5℃,加入Ⅳ117.5g(0.5mol),搅拌溶解后,滴加80mL混酸(40mL浓硫酸与40mL发烟硝酸组成),反应1h后,将料液直接倒入3000mL冰水中,搅拌析出固体,过滤,水洗至中性,湿品再用甲醇重结晶得浅黄色晶体Ⅴ105g,收率78.9%。熔点152～154℃。

5.3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基-苯甲酸甲酯(Ⅵ) 在2000mL反应瓶中,加入Ⅴ140g(0.5mol)、甲醇1500mL、雷氏镍50g,在45℃下通入氢气氢化,吸收氢气45L后停止反应,过滤,滤液浓缩至一半,过夜结晶,过滤得白色晶体Ⅵ100g,收率80%。熔点142～145℃。

6.2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸(Ⅶ) 于2000mL反应瓶中加入Ⅵ112.5g(0.45mol)、乙酸240mL,搅拌加热回流2h,回收乙酸后倒入w(NH3H2O)=5%的氨水800mL,乙酸乙酯提取,有机层水洗至中性,浓缩后加入甲醇300mL,w(NaOH)=15%的水溶液300mL,回流2h,蒸去甲醇,活性炭脱色,过滤,盐酸调pH=3～4,得灰色固体Ⅶ76.5g,收率78%。

7.2-正丙基-4-甲基-6-[ 1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑(Ⅷ) 于2000mL反应瓶中加入Ⅶ86.5g(0.4mol)、多聚磷酸800g,加热至150℃,分次加入26gN-甲基邻苯二胺,反应10h后,冷却,将料液直接倒入3000mL冰水中,用氨水调pH=10,过滤,用乙酸乙酯重结晶得白色固体Ⅷ101.1g,收率83%。熔点193～195℃。

8.替米沙坦的合成(Ⅸ) 将Ⅷ61g(0.2mol)溶于200mLDMF中,再加入无水碳酸钾30g(0.22mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯62g(0.2mol),加热至65℃,反应6h,倒入2000mL冰水中,搅拌析出固体,过滤得固体,将其溶于500mL甲醇中,加w(NaOH)=30%的水溶液150mL,加热回流1h,蒸去甲醇,冷却,用盐酸调pH=5～6,过夜,过滤得替米沙坦粗品90g,收率92.7%。 向50g粗品中加入无水乙醇250mL,搅拌下加入w(NH3H2O)=25%的水溶液12mL,溶解,加入活性炭脱色,过滤,滤液加入乙酸12mL,冷却至室温,过滤得白色粉末Ⅸ纯品43g,收率86%。

图1为替米沙坦的合成路线

【应用】　

1.用于高血压病的治疗 （1）轻中度高血压病 （2）顽固性高血压病 （3）对脉压和血压晨峰的影响 （4）对左心室质量与血压变异性的影响

2.用于改善心脏重构和功能的治疗 （1）逆转左心室重构 （2）改善心功能 （3）对心率变异性的影响 （4）改善血管弹性

3.用于冠心病的治疗 （1）急性心肌梗死 （2）不稳定型心绞痛 （3）心房颤动 （4）接受PCI后

4.对糖、脂代谢异常及糖尿病并发症的影响 （1）代谢综合征 （2）早期糖尿病肾病 （3）改善2型糖尿病血管内皮功能及炎症反应 （4）改善糖尿病心肌微血管病变 （5）对糖尿病并脑血管疾病的影响

5.其他 替米沙坦有抗肝纤维化、降低门静脉压力、降低肺动脉平均压及减少24h尿蛋白的作用；还可用于非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、免疫球蛋白A（IgA)肾病等治疗。

【不良反应】

替米沙坦不良反应的早期症状是低血压和心动过速，当副交感神经兴奋时会出现心动过缓。对于有低血压危险因素（充血性心力衰竭，高剂量利尿剂或正在利尿治疗、透析或严重血容量不足）的高血压患者，易出现眩晕、晕厥、体位性症状等低血压表现和发烧、淋巴结肿大，喉痛等症状，还可能出现感觉呼吸或吞咽困难，面部、口唇、舌、声门、喉头、肢端等部位肿胀。 通过对3700多名（包括1900例治疗6个月，替米沙坦不良反应轻微，常见的不良反应包括上呼吸道感染（7%），背痛（3%），鼻窦炎（3%），腹泻（3%），嗜睡，头晕目眩和过敏反应。下列不良反应的发生率与安慰剂相当（发生率为1%左右）：流感样症状、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、头痛、眩晕、乏力、咳嗽、高血压、胸痛、恶心、外周水肿等。替米沙坦引起咳嗽的概率为3%，低于依那普利（5.6%）。

【主要参考资料】

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