替米沙坦治疗犬猫高血压的病理学、药理学、副作用和预防措施

替米沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，于2018年5月获得美国食品药物管理局(FDA)的批准，用于治疗猫的高血压。它也被用在犬（标签外）

自1995年以来，ARB已被用于治疗人类原发性高血压，并作为慢性肾脏疾病和心力衰竭的辅助治疗。人类医学中常用的ARB包括氯沙坦、缬沙坦和替米沙坦。然而，它们在兽医中的使用目前是有限的。很少有兽医研究替米沙坦。因此，本文的目的是对替米沙坦的作用机制进行综述，并总结目前已发表的关于替米沙坦在兽医中应用的报道

高血压的病理生理学

在犬猫中，原发性高血压是罕见的，通常继发于其他疾病过程。在猫身上，全身性高血压和蛋白尿是慢性肾脏疾病(CKD)和未经治疗的甲状腺机能亢进症的常见并发症。在犬中，全身性高血压和蛋白尿可继发于CKD，但也可继发于其他情况，包括急性肾损伤、肾上腺皮质功能亢进、糖尿病和嗜铬细胞瘤。在犬猫中，全身性高血压可导致全身终末器官损害，导致但不限于肾功能下降、蛋白尿、视网膜病变、脑病、中风和左心室向心性肥厚。在患有CKD的犬和猫中，蛋白尿的程度与中位生存期呈负相关

血管紧张素II是一种肽类激素，在某些疾病过程中上调，对全身有多种影响(方框1)。血管紧张素II是通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)产生的。在患有慢性肾脏病和心脏病的犬猫中，血管紧张素II的产生是对RAAS的慢性刺激的反应。慢性RAAS激活最终会增加血管紧张素II和醛固酮的产生，从而导致肾小球高血压，并导致肾小球肥大和硬化。此外，血管紧张素II和醛固酮会增加心脏的前负荷和后负荷，并导致心肌炎症和纤维化，进一步加剧疾病状态

血管紧张素Ⅱ主要作用于全身血管紧张素Ⅱ1型和2型受体(AT1和AT2)。AT1介导醛固酮的产生及其有害影响。AT2受体的激活可导致肾脏和心脏的保护作用，包括全身血管扩张、利钠、抑制肾素释放，以及对炎症、缺血和纤维化的肾脏保护考虑到AT1和醛固酮对肾脏疾病和/或充血性心力衰竭动物的负面影响，减少血管紧张素II和醛固酮的产生是治疗的目标

药理学与药代动力学

替米沙坦是一种选择性AT1受体拮抗剂，可阻断血管紧张素II的作用。体外研究表明，替米沙坦与AT1受体解离缓慢，是一种不可逾越的拮抗剂。因此，这种受体拮抗作用是持久的

在人类中，口服食物后，替米沙坦的生物利用度降低了20%。在猫身上，口服后的生物利用度为33%，不受食物的影响。血浆浓度大约在20到30分钟达到峰值，半衰期大约为8小时。在犬身上，目前还不清楚生物利用度是受喂食还是禁食的影响，绝对生物利用度也是未知的。口服后约45分钟血药浓度达到峰值，半衰期约为5.4小时。

替米沙坦是亲脂性的，在犬身上，98%以上与血浆蛋白结合，但对猫来说，这一信息尚不清楚。替米沙坦是通过葡萄糖醛酸作用代谢的，这在使用猫肝微粒体的体外研究中是有效的。它在很大程度上是原封不动地在粪便中排出

适应症和用途

替米沙坦主要用于猫，尽管一些病例报告了它在犬身上的标签外使用。它被标记为治疗猫的全身性高血压和蛋白尿，并已被用于治疗犬的全身性高血压和蛋白尿。它可以被添加到慢性心力衰竭的治疗方案中，特别是在那些不能耐受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的动物身上。替米沙坦也有抗癌作用

替米沙坦作为10 mg/mL的口服溶液在美国和欧盟被批准用于控制猫的全身性高血压。在犬和猫身上，ACE抑制剂只有轻微的降压作用。在对健康猫的研究中，替米沙坦降低了收缩压。它比贝那普利、厄贝沙坦和氯沙坦更有效地阻断对外源性血管紧张素I的收缩压反应。此外，一份病例报告强调了使用替米沙坦治疗因氨氯地平而继发牙龈增生的猫全身性高血压的有效性。在犬身上，替米沙坦与氨氯地平联合使用来控制对标准高血压疗法难以控制的全身性高血压

接受替米沙坦治疗的患者应定期监测血压。事实上，对于接受任何降压药物治疗的患者，应该在开始或改变剂量后7至10天重新检查血压，并根据患者的稳定性和高血压的严重程度每1至4个月定期监测一次

除了治疗高血压，自2014年以来，欧盟已经批准替米沙坦作为4mg/mL的口服液用于治疗继发于CKD的猫蛋白尿。据报道，对于犬和猫，ACE抑制剂可以减少蛋白尿，但并不能延长存活时间。在降低慢性肾脏病猫的蛋白尿方面，替米沙坦的效果并不比贝那普利差。在一个病例报告中，当替米沙坦加入治疗方案时，一只最初用贝那普利治疗的犬的难治性蛋白尿得到了成功的治疗。贝那普利停药后，最终单独使用替米沙坦控制了犬的蛋白尿

慢性心力衰竭导致血管紧张素II的产生增加。目前，依那普利是唯一标记的用于治疗犬心脏病的ACE抑制剂。ACE抑制剂，而不是ARB，可以抑制缓激肽的分解，从而导致血管扩张和利钠。然而，ACE抑制剂可能会导致不完全的神经内分泌阻滞，因为血管紧张素I到血管紧张素II的转化可以由ACE以外的酶来完成。在一项针对接受ACE抑制剂治疗心脏病和心力衰竭的犬的研究中，RAAS阻断大约有30%是不完全的。因此，像替米沙坦这样的ARB可能会产生更有效的神经内分泌阻滞，尽管一项关于接受替米沙坦治疗的小样本健康犬的研究显示，RAAS阻断是不完全的

在人类医学中，ARB仅推荐给对ACE抑制剂不耐受的患者。ACE抑制剂在人类中的副作用包括咳嗽、低血压、肾功能障碍和血管性水肿(发生率高达0.7%)。对于兽医患者，依那普利在犬身上的副作用很少有报道，包括胃肠道不适(厌食、腹泻、呕吐)、嗜睡、低血压、肾功能障碍和高钾血症。因此，替米沙坦可能对那些不能耐受ACE抑制剂的动物有用

对于上述标准治疗无效的蛋白尿患者，ACE抑制剂和arb联合治疗可能是有益的，但人类的研究发现，联合治疗可降低肾小球滤过率，并与低血压、高钾血症和急性肾功能衰竭相关。如有联合治疗的需要，建议常规监测肾指标和血压

替米沙坦也可能具有抗癌特性。它是一种过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)激动剂。激活PPARγ可诱导癌细胞凋亡。替米沙坦在体外和体内研究中都显示出抗癌特性。目前的信息基于人类医学；需要研究来确定替米沙坦在兽医中作为抗癌剂的疗效

副作用和预防措施

FDA报告的猫类替米沙坦副作用包括呕吐、高脂血症、体重减轻、腹泻、嗜睡、食欲下降、非再生性贫血、脱水、视网膜病变和低血压。因为贫血是报告的副作用，由于贫血是一种已报道的副作用，建议每3至6个月进行一次血液学参数的常规监测，具体取决于基线值。如果发现低血压，应定期监测血压并相应调整剂量。在临床研究中，替米沙坦的不良反应包括胃肠道问题(呕吐、腹泻、反流)，但不需要改变剂量或退出研究。替米沙坦还没有在6个月以下的猫或怀孕或哺乳期的猫身上进行安全性和有效性评估。虽然还没有对犬的安全性进行正式研究，但也没有不良反应的报道

在人类中，替米沙坦会增加血清地高辛水平；因此，如果同时使用这些药物，应该监测血清地高辛水平。在人类中，替米沙坦的降压作用可能会因同时使用环氧合酶-2(COX-2)抑制剂而减弱。此外，COX-2抑制剂和替米沙坦同时用于血容量不足的患者(包括接受利尿剂治疗的患者)和肾功能减退的患者可能会导致肾功能的进一步恶化。建议患者定期监测肾脏参数，兽医患者也应常规监测肾脏参数。过量服用替米沙坦最严重的后果是低血压，这可以通过症状控制(液体疗法、正性肌力药、血管升压药)

总结

替米沙坦是一种选择性的AT1受体拮抗剂，因此可以减轻慢性RAAS激活的影响，同时允许血管紧张素II作用于AT2受体，从而诱导其肾脏和心脏保护作用。替米沙坦能有效降低猫的全身性高血压和蛋白尿。个别病例报告或病例系列发现替米沙坦能有效降低犬的蛋白尿和全身性高血压。还需要进一步的研究来评估它在犬身上的临床有效性、安全性和不良反应.