唑来膦酸的作用机制是什么

发布日期:2018/8/29 17:00:41

【背景及概述】^[1][2]

唑来膦酸是一种具有较强抑制骨吸收和潜在的促进骨形成作用的二膦酸盐类药物。该药于2000年10月在加拿大首次上市，2001年5月在英国上市。唑来膦酸是在帕米膦酸二钠之后的第三代二膦酸药物，其功效明显，副作用小，广泛应用于临床，可以用于恶性肿瘤引起的骨转移、骨质疏松症、高钙血症等的治疗，其治疗具有给药剂量小，给药方便，依从性好等优点。唑来膦酸为第三代二膦酸盐药物。研究显示：5 mg 唑来膦酸静脉滴注，每年1次，连续3 年，可有效治疗骨质疏松症，降低脆性骨折的风险。与口服的二膦酸盐（阿仑膦酸钠等）比较，使用方便，无需空腹服用，无需保持直立30min，可有效减少对食管、胃肠道的不良反应，显著提升骨质疏松患者的依从性。唑来膦酸通过作用于破骨细胞（OC）发挥抗骨质疏松作用，其分子式中独特的双氮咪唑杂环结构，可提升与骨的亲和力。

唑来膦酸能通过循环系统优先被转运到骨代谢活跃的部位，沉积到骨表面，阻滞矿物质骨和软骨的再吸收。唑来膦酸通过直接抑制破骨细胞的活化和增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放。同时唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径、阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，提高抑制骨吸收的效果。骨质疏松症是由于骨形成-吸收的失衡，而破骨细胞的活性是导致骨吸收的主要因素。唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收，使其向骨形成方向发展。唑来膦酸已是临床最重要的治疗药物，主要用于肿瘤科、内分泌科、风湿科等内科系统，但与骨科也有密切关系，

【理化性质】^[2]

唑来膦酸一水合物为白色粉末，无味，易熔于氢氧化钠溶液，在水中微溶，在甲醇、乙醇、二氯甲烷中不溶。熔点237℃-240℃。唑来膦酸具有生物碱结构，可与碘化铋钾生成橙黄色沉淀。取本品20mg加入20m L的水，pH=2.0-3.5之间。

【适应症】^[2]

1）恶性高钙血症：高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当体内的血清钙高于3.75mmol/L时，可发生高血钙危象，最后可能引起死亡。唑来膦酸可以通过抑制骨吸收，降低血钙水平，增加尿钙排泄，从而治疗高血钙症。对14名患有肿瘤性高血钙患者给予唑来膦酸进行治疗，最后结果显示，唑来膦酸在观察期内矫正血钙降至正常为100%，有效缓解中位时间为5.07d，缓解的中位维持时间22.30d。通过研究表明4 mg唑来膦酸被建议用于高钙血症的初始剂量，8 mg唑来膦酸被建议用于复发或难治性高钙血症。

2）骨转移：唑来膦酸是新一代强效含氮双膦酸盐，在国外临床上已用于治疗多种肿瘤骨转移相关并发症，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等。多性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。既往的临床研究中，二膦酸盐类药物能减轻肿瘤患者的高钙血症，减少病理性骨折的发生，缓解骨转移部位疼痛。唑来膦酸为第三二膦酸盐类药物，已被证实是当前抗骨吸收能力最强的药物。将94名患有骨髓瘤的患者随机分为实验组和对照组，对照组单用标准化疗方案治疗，实验组采用标准化疗合用唑来膦酸治疗，结果表示实验组的五年无病生存率比较高。目前唑来膦酸主要作为肿瘤治疗的辅助药物，用于治疗骨转移等并发症，但随着临床试验的开展，研究发现唑来膦酸对恶性肿瘤的治疗都有显著的疗效。

3）绝经后骨质疏松症（PMO）：是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多，易于骨折，以及由骨折引起疼痛、骨骼变形、出现合并症等严重地影响老年的身体健康和生活质量，甚至缩短寿命。唑来膦酸是目前较为高效的抗骨吸收药物，通过短时（15 min）静脉输注给药，患者有良好的耐受性，程度保证了药物的依从性和持续性，能够有效缓解骨痛，并逐渐增加骨密度（BMD），进而降低骨折发生的风险，其疗效已得到肯定。黎华选择8例已经确诊为绝经后骨质疏松的患者，分为两组，一组为对照组，另一组为研究组，两组都给化三醇胶丸，研究组静脉滴注唑来膦酸4mg，最后结果表明，对照组的骨密度平均增长0.98%。研究组的骨密度平均增长5.15%。唑来膦酸不仅可以治疗绝经后骨质疏松，且不增加不良反应。文献报道每年给予一次静脉注射唑来膦酸可有效降低骨转移以及骨折发生的概率，能够显著增加髋关节，股骨颈的骨密度。

4）畸形性骨炎：该病大多数在影像学检查中偶然发现，或是因为血清碱性磷酸酶活性增高而发现的。

【规格】^[3]

注射剂：按C16H16N2O6S2计算 (1)0.5g (2)1g

【用法用量】^[3]

成人肌内或静脉注射，1次0.5～1g，每6小时1次。严重感染病人的一日剂量可加大至6～8g。预防手术后感染可于术前0.5～1小时用1～2g，手术时间超过3小时者可于手术期间给予1～2g，根据病情可于术后每6小时1次，术后24小时内停药。如为心脏手术、人工关节成形术等，预防性应用可于术后维持2天。成人一日最高剂量不超过12g。

小儿每日按体重50～100mg/kg，分4次给药。

1周内的新生儿为每12小时按体重20mg/kg；

1周以上者每8小时按体重20mg/kg。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

唑来膦酸为代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰阳性菌的活性较强，产青霉素酶和不产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌对本品皆相当敏感。肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌、李斯特菌和奴卡菌耐药。流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌对本品高度敏感，部分大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属菌株对本品多中度敏感，其余革兰阴性杆菌则多数耐药。革兰阳性厌氧菌对本品敏感，脆弱拟杆菌对本品耐药。本品主要抑制细菌细胞壁的合成。

【药代动力学】^[2]

唑来膦酸的药代动力学不受年龄、性别、体重和种族的影响，其血药浓度变化符合三相过程。体外试验表明，唑来膦酸与血细胞成分的亲和力很弱，与血浆蛋白的结合率也较低，在初始24 h 内，给药量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中，随后缓慢释放进入全身循环再经肾脏消除。其半衰期t _1/2 至少为167 h。全身的清除率是5.6±2.5L/h。唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低，而且不依赖于唑来膦酸的浓度。

【不良反应】^[2]

1）肾脏毒性：与其他双膦酸盐相似，唑来膦酸具有一定的肾脏毒性，并可导致肌酐升高，这与其快速肾脏排泄有关，尤其是伴有恶性肿瘤和肾功能障者，因为他们需要接受大剂量的静脉给药。如果单剂量给予8mg的唑来膦酸，病人出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比给药4 mg时明显增加。在临床研究中，大约有10％的患者在唑来膦酸（4mg，15分钟）的治疗过程中出现肾功能损伤。

2）颌骨坏死：近年来有些报道证实患者使用唑来膦酸后，可能会出现颌骨坏死的现象，但是却没有证实确定是唑来膦酸所致，对于这反面的报道也偶尔出现。

3）其它：其它常见的不良反应有呼吸困难、味觉倒错、头痛、恶心、乏力、贫血等。唑来膦酸的胃肠道反应与其它二磷酸盐相比，不良反应轻微并时间短。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

孕妇用药需有确切适应证。本品可经乳汁排出，哺乳期妇女应用时虽尚无发生问题的报告，但应用本品时宜暂停哺乳。

【老年用药】^[3]

根据肾功能适当减量或延长给药间期。

【药物相互作用】^[3]

1．与下列药物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、粘菌素甲磺酸钠、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、林可霉素、磺胺异唑、氨茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡萄糖酸钙、盐酸苯海拉明和其他抗组胺药、利多卡因、去甲肾上腺素、间羟胺、哌甲酯、琥珀胆碱等。偶亦可能与下列药品发生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、氢化可的松琥珀酸钠、苯妥英钠、丙氯拉嗪、维生素B族和维生素C、水解蛋白。

2．呋塞米、依他尼酸、布美他尼等强利尿药，卡氮芥、链佐星等抗肿瘤药以及氨基糖苷类抗生素与本品合用有增加肾毒性的可能。

3．克拉维酸可增强本品对某些因产生β内酰胺酶而对之耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。

【合成】^[4]

方法1：咪唑和 Cs₂CO₃的溶液中加入溴乙酸乙酯，并室温搅拌 24 小时。过滤，浓缩滤液。然后溶于二氯甲烷中并用 H₂O 洗，有机相用 MgSO₄干燥，过滤，并浓缩得到咪唑乙酸乙酯粗品。将其溶解于二氯甲烷/ 6M HCl（1：1）的溶液中，回流 4 小时。在减压蒸馏后，得到粗品咪唑-1-乙酸。向咪唑-1-乙酸盐酸盐（1.0当量）和亚磷酸（3.0 当量）、氯苯中的溶液中加入三氯化磷（3.0 当量）在 85℃下搅拌 2 小时，然后加热至 95℃反应 2.5 小时。将反应混合物冷却至 60℃，加入水。分离水层，收集，回流 18 小时。之后将其冷却至 19℃加入甲醇。将混合物冷却至 0-5℃，搅拌 3 小时。过滤，滤饼上的固体，用冷水洗涤，然后甲醇洗涤，并在 60℃真空干燥 12 小时，得到唑来膦酸。

方法2：在 10℃条件下向氢化钠的乙腈溶液中，在 10 分钟内分批加入咪唑，将所得混合物在 10℃下搅拌约 1 小时。然后，加入氯乙酸叔丁酯，整体混合物在 10℃下搅拌约 1 小时，之后加入 300m L 二氯甲烷并继续搅拌 30 分钟。最后，将混合物过滤，将滤液在减压下蒸发至干，加入庚烷，然后在冷水中纯化，得到中间体，在向中间体的氯苯溶液中加入磷酸，将混合物在 0℃搅拌 15 分钟〜25分钟。向所得混合物中加入甲磺酸在约 25℃下混合，加热至 70℃30 分钟。然后，加入三氯氧磷化物，混合，加热至 95℃反应 24h，冷却至 60℃后滴加纯化水后将混合物再次加热至 95℃并搅拌 6 小时。然后，将水层调节至 pH4.1 使用 30％（w / w）氢氧化钠溶液，之后水层加入甲醇，然后冷却，过滤，在 60℃下在真空烘箱中干，唑来膦酸一钠盐之后加入水，将所得溶液的通过加入氢氧化钠液pH 调节至约 7.2 最后酸化得到纯的唑来膦酸。