唑来膦酸一水合物的制备

背景及概述^[1]

唑来膦酸是由瑞士Novartis公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物。唑来膦酸用于治疗晚期肿瘤转移和变形性骨炎，可降低骨相关时间的发生，缓解症状，提高生活质量；也可用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症、恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

与其他同类药物相比，唑来膦酸具有疗效高，安全性高，给药方便、用药剂量小等优点。唑来膦酸存在无水物和水合物形式的多种晶型，不同的晶型在外观、熔点、流动性、稳定性、溶解度和溶出速率有区别，从而影响唑来膦酸制剂的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。因此在药品研发中，有必要研究药物的不同固体存在形式。对唑来膦酸原料药的晶型及稳定性进行研究，可以保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性，防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响疗效的发挥。因此，有必要开发出更优的唑来膦酸一水合物及无水物晶型的制备方法，为该药物的工业化生产提供更好的方案。

药理作用^[2]

唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能是多方面的。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。

药物相互作用^[2]

1.本品与氨基糖苷类药物合用时应慎重，因氨基糖苷类药物具有降低血钙的作用。

2.与利尿剂合用可能会增大低血钙的危险性。

3.与沙利度胺合用会增加多发性骨髓瘤患者肾功能异常的危险性。

制备^[3]

（1）咪唑-1-基乙酸乙酯的合成

向反应容器中依次加入咪唑和离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌加热升温至60℃，保温回流下滴加氯乙酸乙酯，滴毕保持回流搅拌16h，TLC监测反应终点显示无原料点，反应毕，降至室温，得到咪唑-1-基乙酸乙酯粗品；

（2）咪唑-1-基乙酸盐酸盐的合成

将步骤（1）得到的咪唑-1-基乙酸乙酯粗品加入到反应容器中，加入浓盐酸，放热升温至85℃，继续加热升温至回流，在回流状态下搅拌反应10h，反应毕，减压蒸干溶剂，向残余物中加入无水乙醇，搅拌2h，抽滤，再将滤饼于80℃常压干燥，得到白色固体咪唑-1-基乙酸盐酸盐；

（3）唑来膦酸一水合物的合成

向反应容器中依次加入咪唑-1-基乙酸盐酸盐、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和质量浓度为85%的磷酸溶液，加热升温至60℃滴加三氯化磷，然后于60-70℃回流反应4h，反应毕降温至40℃，抽滤，将滤饼加至摩尔浓度为9mol/L的盐酸中，在搅拌的状态下加热回流反应6h，反应结束，热滤，滤饼加至摩尔浓度为9mol/L的盐酸中，继续在搅拌的状态下加热回流反应6h，合并滤液，减压蒸干，得黄色油状残余物，向残余物中缓慢加入体积比为1：1的丙酮-乙醇混合液，搅拌，析出固体，15min后，抽滤，滤饼于去离子水中重结晶，抽滤，得到白色固体唑来膦酸一水合物。

主要参考资料

[1] CN201910422979.4唑来膦酸一水合物及无水物晶型制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] CN201510001167.4一种唑来膦酸钠的制备方法