唑来膦酸

唑来膦酸一水合物为白色粉末，无味，易熔于氢氧化钠溶液，在水中微溶，在甲醇、乙醇、二氯甲烷中不溶。熔点237℃-240℃。唑来膦酸具有生物碱结构，可与碘化铋钾生成橙黄色沉淀。取本品20mg加入20m L的水，pH=2.0-3.5之间。 唑来膦酸为第3代双膦酸盐类化合物，是骨吸收的有效抑制剂。该药可抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡，通过与骨骼的结合而阻止矿物质骨和软骨的再吸收，可抑制肿瘤细胞释放的各种刺激因子所引起的破骨细胞活性增加和骨钙释放，能有效控制高钙血症。 【商品名】 唑来膦酸、艾可舒、艾朗、艾瑞宁、博来宁、盖柠、密固达、苏奇、天晴依泰、因力达、择泰、震达、卓莱、佐锐、唑美。
1）恶性高钙血症：高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当体内的血清钙高于3.75mmol/L时，可发生高血钙危象，最后可能引起死亡。唑来膦酸可以
通过抑制骨吸收，降低血钙水平，增加尿钙排泄，从而治疗高血钙症。对14名患有肿瘤性高血钙患者给予唑来膦酸进行治疗，最后结果显示，唑来膦酸在观察期内矫正血钙降至正常为100%，有效缓解中位时间为5.07d，缓解的中位维持时间22.30d。通过研究表明4 mg唑来膦酸被建议用于高钙血症的初始剂量，8mg唑来膦酸被建议用于复发或难治性高钙血症。
2）骨转移：唑来膦酸是新一代强效含氮双膦酸盐，在国外临床上已用于治疗多种肿瘤骨转移相关并发症，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等。多性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。既往的临床研究中，二膦酸盐类药物能减轻肿瘤患者的高钙血症，减少病理性骨折的发生，缓解骨转移部位疼痛。唑来膦酸为第三二膦酸盐类药物，已被证实是当前抗骨吸收能力最强的药物。将94名患有骨髓瘤的患者随机分为实验组和对照组，对照组单用标准化疗方案治疗，实验组采用标准化疗合用唑来膦酸治疗，结果表示实验组的五年无病生存率比较高。目前唑来膦酸主要作为肿瘤治疗的辅助药物，用于治疗骨转移等并发症，但随着临床试验的开展，研究发现唑来膦酸对恶性肿瘤的治疗都有显著的疗效。

唑来膦酸的副作用包括：疲倦、贫血、肌肉痛、发烧和手脚肿胀。第一次使用唑来膦酸常常会出现有如感冒的症状。随后使用这药物，却不会出现这种症状，原因相信是与此药潜在激活人类γ、δT细胞的可能性。唑来膦酸会快速被肾脏处理。故此有肾功能退化或肾病的病人是不适合使用此药物。 亦有使用这药物的多发性骨髓瘤病人，出现罕见的颌骨坏死副作用，尤其是曾经拔牙的病人。

白色结晶性粉末。 为抗肿瘤药 治疗恶性肿瘤骨转移

实施例7：唑来膦酸的制备; 在20 mL碳酸亚丙酯和15 mL PEG 600的混合溶剂中，于40℃下溶解7.44 g亚磷酸。在持续搅拌下，加入3.0 g 2-(1H-咪唑-1-基)乙酸，并将反应混合物维持在40℃。随后，向反应体系中缓慢加入9 mL三氯化磷。将反应混合物升温至60℃，并在55-60℃范围内搅拌反应4小时。反应完成后，在搅拌下缓慢加入40 mL水（注意氯化氢气体的释放）。将反应混合物在85℃下继续搅拌18小时。反应结束后，将混合物冷却至0℃，并通过加入150 mL乙醇使产物沉淀。过滤收集沉淀，用乙醇（3×40 mL）洗涤，并于60℃下干燥10小时，得到6.85 g（收率99%）唑来膦酸一水合物。

参考文献：

[1] Patent: US2010/130746, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 6

[2] Patent: EP2192126, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 9

[3] Patent: CN106699809, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0038-0042

[4] Patent: WO2008/56129, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11

[5] Patent: WO2007/16982, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6