奥利司他为强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂

【背景及概述】^[1]

肥胖是一种多因素引起的慢性代谢疾病，表现为体内脂肪细胞体积大、脂肪细胞数量增多，脂肪占体质量的比例升高并在身体某些位置过量沉积，肥胖经常造成体内糖代谢、脂代谢异常，造成高血压、糖尿病、冠心病等疾病的发生，严重影响人们身体健康，成为一个普遍性的公共健康问题，越来越引起人们的注意。在中国，随着社会的发展，人们生活方式及饮食结构的改变，造成超重和肥胖人数显著增加。同时，人们健康观念的逐步形成以及对形体美的要求提高，使减肥成为社会的热门话题。减肥有多种多样的方式，常见的有控制饮食、运动、药物治疗和手术治疗等。控制饮食因个体自制力的差别会有很大的效果差异，手术治疗因会有创伤产生、具有风险，因此建议针对重症肥胖患者；运动比较大众化、容易开展，药物治疗疗效较好、容易坚持，因此运动和药物治疗成为选择较多的减肥办法。

运动减肥是通过较长时间小强度的有氧运动，消耗体内能量，引起脂肪分解供能，从而减少体内脂肪，达到减肥的目的。同时，适当的运动可以增强身体素质，促进身体健康，改善心肺功能等诸多好处，因此，运动减肥是一种非常健康有效的减肥方式。药物减肥通常是通过抑制脂肪酶活性、促进胃肠蠕动加快胃肠排空、减少营养物质吸收、加速脂肪分解等方式。美国食品药品管理局（ＦＤＡ）在1999年批准的减肥药物奥利司他（Orlistat）是一种长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，能够抑制脂肪被脂肪酶分解为可吸收的物质，从而减少脂质吸收，控制体质量，达到减肥的目的，2007年，低剂量的奥利司他被ＦＤＡ批准可以作为非处方药物使用，因其具有较好的减肥疗效，甚至在抗肿瘤、抗病毒等方面也有一定的疗效，安全性也在可控范围之内，因此，奥利司他作为一种安全有效的减肥药物备受关注。

【药理作用】^[2]

奥利司他为长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，可通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键结合，使脂肪酶失活而发挥治疗作用。胃肠道脂肪酶是胃肠道内分解脂肪所必需的酶类，被失活的酶不能将食物中的脂肪(主要是甘油三酯)分解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油；未分解的甘油三酯不能被身体吸收利用，从而减少热量摄入，控制体重增加。在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制30%。

奥利司他口服吸收很差，生物利用度<5%，重复用药无蓄积。口服6～8h后血药浓度可达峰值，由于机体吸收有限，其血浆浓度水平极低(<10ng/ml)。测定粪便中脂肪含量表明，奥利司他的药效在给药后24～48h即可显现。停止治疗后48～72h，粪便中脂肪含量恢复到治疗前水平。奥利司他吸收后的半衰期为1～2h；其主要在小肠壁代谢，大约97%从粪便排泄，累计经肾排泄量<2%，彻底排出需要3～5d。

【适应证及用法】^[2]

奥利司他适用于体重指数>30kg/m2，或>27kg/m2同时存在其他危险因素如糖尿病、高血压或高脂血症的肥胖超体重患者。而体重可通过节食、运动以及行为矫正而减轻者不属使用该药的指征。该药具有长期体重控制(减轻、维持体重和预防反弹)的疗效。服用该药可以降低与肥胖相关的危因素及其并发病的发病率，包括高胆固醇血症、2型糖尿病、糖耐量低减、高胰岛素血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。成年人的推荐剂量为餐时或餐后1h内服120mg。如果有一餐未进食或食物中不含脂肪，则可省略1次服药。

【不良反应】^[2]

奥利司他常见的不良反应主要为胃肠道反应，其他少见的不良反应有：肝损害、变态反应、代谢和内分泌系统异常、心血管系统症状和中枢神经系统反应等。

【胃肠道反应】^[2]

临床研究表明，奥利司他较常见的不良反应是胃肠道症状，发生率约为26%。该反应的发生与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用有关，大多数症状较轻，多在治疗早期(前3个月)出现，为一过性，患者可以耐受，不需停药。常见胃肠道反应表现为：胃肠排气增多，大便紧急感，脂肪(油)性大便，脂肪泻，大便次数增多和大便失禁。奥利司他与高脂饮食合用时，发生胃肠道反应的概率会增加。药物治疗期间，患者暴饮暴食可明显增加胃肠道反应的发生。此外，食用含有人造脂肪的食物也可加重奥利司他的胃肠道反应。因此，建议医生在治疗时，应指导肥胖者膳食营养均衡，给予低热能、低脂肪饮食，且每日脂肪摄入量应分布于3餐中。

肝脏损害奥利司他治疗期间极少出现肝氨基转移酶和碱性磷酸酯酶升高，以及罕见严重肝炎等。已有服用奥利司他导致肝衰竭和肝损害的病例报道。Thurairajah等报道1例57岁女性，在因特网上自行购买奥利司他减肥(剂量为：120mg/次，3次/d)。10周后，患者出现恶心、黄疸和全身倦怠；停药8周后黄疸加深，中度腹水，血生化检查：T-Bil664μmol/L，AST476U/L，ALP1175U/L，WBC10×109/L，INR1.7，Na+127mmol/L，Cre157mmol/L。经肝穿刺肝脏活组织切片检查，诊断为重度急性、药物性肝炎、肝衰竭。患者入院接受肝移植好转。奥利司他引起的肝损害尽管少见，但报道的病例均为较严重的肝脏不良反应。由于使用奥利司他治疗者大多需要长期服用，因此提示，服用奥利司他应在医生指导下用药，并定期检测肝功能，不可自行购买服用。

变态反应奥利司他偶有变态反应发生，主要的临床表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应。曾有服用奥利司他发生表皮白细胞破碎性血管炎的病例报道，WHO药物不良反应报告数据库有4例相关的不良反应报告。此外，服用奥利司他也可以导致苔藓样皮疹。1例女性患者42岁，服用奥利司他120mg，3次/d，近3个月。服药5周后，患者出现腋下、脚部和外阴瘙痒。停药2周后，发现双侧脚弓、手腕和腋下出现紫色扁平丘疹，小阴唇和大阴唇紫色丘疹伴有威克姆纹。取左侧腋下皮疹活检，在真皮-表皮连接处，有大量胶状疣，真皮偶见嗜酸粒细胞，诊断为药物性苔藓样皮疹。尽管与奥利司他相关的皮肤不良反应报道较少，但血管炎和苔藓样皮疹仍值得临床医生注意。

内分泌和代谢系统异常服用奥利司他可以引起1型糖尿病患者糖尿病酮症酸中毒，其主要原因是奥利司他引起腹泻，导致脱水、血容量减少和胰岛素耐受，加之治疗时控制饮食和入量，改变了血浆渗透压。因此，糖尿病患者在使用奥利司他治疗后，不应控制水的入量。若发生腹泻，应注意监测血糖，保持水、电解质平衡，预防糖尿病酮症酸中毒发生。与治疗相关的其他不良反应还包括：便秘、多尿、烦渴、下肢水肿及脂肪吸收不良。检索WHO药物不良反应报告数据库，奥利司他致便秘1108例、水肿143例、多尿15例和烦渴1例。

心血管系统症状服用奥利司他后，引起足部水肿为2.8%，对照组为1.9%。曾有1致高血压的病例，患者女性40岁，服药1周后出现头晕、头痛及外周水肿，就诊发现高血压(190/100mmHg)，停用奥利司他，给予呋塞米治疗。复查2次，血压分别为160/90mmHg和145/95mmHg。患者继续使用呋塞米并重新服用奥利司他。大约1个月后，血压上升至170/100mmHg，出现外周水肿和头痛，停用奥利司他后症状消失，血压下降至140/90mmHg。该患者的高血压与奥利司他有相关性，但发生机制尚不清楚。

【合成路线】 ^[3]

霍夫曼罗氏公司完成了两条不对称的合成路线。以(－)-N-甲基麻黄碱为手性辅助试剂，在 Ti Cl4的催化下，手性烯醇硅醚9与苄基保护的 R-β-羟基醛(10)的缩合，以较高的立体选择性得到目标分子中的 C-3 和C-4 的手性中心(dr＝3∶1).  在水解脱去手性辅助试剂、成环、脱去苄基以及 Mitsunobu 反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子。

【应用注意事项】^[2]

该药可影响脂溶性维生素D、E和β胡萝卜素的吸收McDuffie等观察17名肥胖青少年服用奥利司他对脂溶性维生素吸收的影响。发现该药可以降低维生素E的快速吸收；治疗1个月后，维生素D3血浓度明显降低；维生素K1的吸收轻度下降。因此，有脂溶性维生素缺乏症的患者慎用。尽管奥利司他对维生素D吸收有影响，但有研究证实，服用奥利司他治疗者的骨骼矿物质含量和密度未受到影响。

可降低环孢素的血浓度由于环孢素为脂溶性制剂，奥利司他可抑制肠道脂肪酶而影响脂类物质的吸收，使环孢素的吸收减少。药合用可增加移植术受者发生排异反应的风险。因此，服用环孢素治疗的肥胖患者应慎用奥利司他治疗，药同时应用期间要特别注意监测环孢素的血浓度。奥利司他和华法林合用后可导致国际标准化比值(INR)增高由于长期服用奥利司他可以减少脂溶性维生素包括维生素K的吸收，华法林的作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用，因此可增加服用华法林患者出血的危险，因此2药合用时，应减少华法林的剂量。

因此，建议该药不用于18岁以下儿童以及妊娠、哺乳期妇女。临床医生应了解奥利司他的少见不良反应和与其他药物合用的相互作用，正确选择适应证及合理使用，以提高临床用药的安全性

【主要参考资料】

[1]苏坤霞.运动训练联合奥利司他对肥胖小鼠减肥及运动能力的影响[J].河南师范大学学报(自然科学版),2018,46(02):89-94.

[2]訾梅,李祥霞.奥利司他的不良反应及安全应用[J].药物不良反应杂志,2007(03):182-185.

[3]杨小波,陈再新,张奕华.奥利司他的全合成研究进展[J].有机化学,2005(08):902-912+867.