奥利司他的药理作用

概述^[1]

肥胖症(obesity)是一种多因素影响的慢性代谢性疾病，由食欲和能量调节紊乱引起，与糖尿病、心血管疾病以及某些肿瘤的发生有显著相关性，被WHO列为导致疾病发生的十大危险因素之一。奥利司他(orlistat)是一种用于减肥的强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂，其主要通过抑制胃肠胰脂肪酶，减少脂肪吸收，改善胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)从而发挥减重效果。近年来，学者对于奥利司他的减重作用的了解日渐充分，但近几年国外不断有报道奥利司他在抗肿瘤、抗病毒以及治疗多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)等方面的疗效，同时其安全性也引起人们日益的广泛关注，而目前国内尚缺乏针对此方面的较为全面的综述。

作用机制^[1]

奥利司他是一种长效的、强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃、小肠腔内的脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键而使上述两种酶失去活性，失活的酶不能将食物中的脂肪分解为可以被人体吸收的游离脂肪酸和甘油，从而减少脂肪摄入，发挥减重作用。另外，有研究发现奥利司他抑制肠道对胆固醇的吸收还可通过抑制尼曼-匹克C1型类似蛋白1(niemann-pickC1-like1，NPC1L1)来实现。对大鼠进行奥利司他肠灌注，探究奥利司他对空肠吸收胆固醇的影响。结果显示与对照组相比，实验组大鼠空肠对胆固醇的吸收量减少了三分之二。NPC1L1是肠内植物甾醇和胆固醇的运载体，主要介导小肠对胆固醇的吸收。目前主要认为细胞核受体通过作用于NPC1L1启动子区域进而调控NPC1L1的表达，影响胆固醇的吸收，但其具体机制还未被详细阐述。

药理作用^[2]

1）奥利司他的抗肿瘤作用

脂肪酸合成酶在正常细胞组织中处于低表达、低活性状态，但在许多肿瘤组织中呈现高表达水平，如黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌等。作为临床应用较为广泛的脂肪酶抑制剂，近年来国外有较多报道提示奥利司他在体外条件下可以通过直接作用于脂肪酸合酶、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤侵袭与转移等方式发挥抗肿瘤作用。肥胖能够加快黑色素瘤的进展，而奥利司他可以逆转这一进程。实验显示脂肪细胞因子(如瘦素、抵抗素等)可以通过激活Akt信号通路促进肿瘤细胞的生长与增殖。研究发现，服用奥利司他后，患者体内各脂肪细胞因子水平显著低于正常对照组，同时脂肪酸合酶、小窝蛋白-1(Cav-1)和pAkt等肿瘤促进因子的表达也显著降低。奥利司他可通过影响Akt信号通路，下调促进增殖和抑制凋亡的因子从而发挥抗肿瘤作用。故近年来有学者提出可以通过服用奥利司他减慢肥胖相关肿瘤的进展，进而延长患者生存期。此外，探讨奥利司他对于口舌鳞状细胞癌的作用，发现其可以降低舌部原位肿瘤的增殖与转移。目前看来，脂肪酸合酶作为药物抗肿瘤的新靶点使得脂肪酶抑制剂—奥利司他具有良好的应用前景。

2）奥利司他的抗寄生虫作用

贾第虫病是由十二指肠贾第鞭毛虫引起的胃肠道疾病，目前主要采用以甲硝唑为主的硝基咪唑类药物进行治疗，但失败率高达20%，因此迫切需要寻找有效可行的其他治疗方案。研究对比了体外培养条件下奥利司他和甲硝唑对于G.duodenalis菌株的抑制作用，发现奥利司他是一种强效G.duodenalis菌株生长抑制剂并且在治疗肥胖的剂量内可有效杀死十二指肠内的寄生虫。研究显示奥利司他可能还具有抗布氏锥虫的作用，其抗寄生虫机制可能与其抑制脂肪酶活性有关。因此奥利司他可作为治疗寄生虫病的的新型药物进行更深一步研究。

3）其他

国外研究表明，奥利司他可以有效治疗氯氮平引起的肥胖和便秘。通过研究发现，奥利司他可有效改善青少年血管内皮功能。由此推测，如果这种疗效可以长期维持，奥利司他将成为治疗肥胖患者心血管系统疾病的新方向。目前，有关奥利司他的诸多作用仍值得进一步探索。

制备^[1]

奥利司他的合成主要涉及3个关键中间体：(3S，4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮、(3S，4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羟基-5-十三碳烯烷基]氧杂环丁酮和(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮.个中间体与N-甲酰基-L-亮氨酸经Mitsunobu反应构型转化成奥利司他。烯丙基三甲基硅烷和烷基取代的烯丙基三甲基硅烷与苄基保护的R-β-羟基醛的缩合可构建目标分子的碳链。

第二中间体与N-甲酰基-L-亮氨酸经Mitsunobu反应构型转化后成酯，最后氢化还原制得。以3-羟基-6-庚烯酸乙酯为起始原料，在烯烃氧化和Wittig反应延长碳链后，还原酯基得到中间体醛，与辛酸进行Aldol缩合构建了消旋的奥利司他分子的碳链骨架。柱层析得到反式构型的β-羟基羧酸中间体，在苯磺酰氯和吡啶的条件下环合，脱去THP保护基后得到反式β内酯环，最后，Mitsunobu反应和催化加氢得到消旋的目标分子，然后再环合得到β内酯环奥利司他。第三个中间体在DCC作用下与N-苄氧羰基-L-亮氨酸(NCBzLeu)成酯，再经氢化脱去苄氧羰基，最后经甲酸乙酸酐作用连接甲酰基制得奥利司他。

主要参考资料

[1] 新型减肥药奥利司他的研究进展

[2] 奥利司他的疗效性及安全性研究进展