奥利司他的使用说明和制备方法

背景及概述^[1]

奥利司他(Orlistat)商品名为赛尼可(Xenical)，是瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，于1998年在新西兰首次上市，次年在美国上市。迄今为止的研究表明，奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。不用食欲抑制剂而治疗肥胖，为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。

奥利司他化学名为(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯，分子式为C29H53NO5，分子量为495.73，CAS编号是96829-58-2。奥利司他为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇和乙醇，易于热解，熔点为40℃～42℃。其分子是含有四个手性中心的非对映异构体，在波长处529nm，其乙醇溶液具负旋光性。

作用机制^[1]

奥利司他是一种长效的、强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃、小肠腔内的脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键而使上述两种酶失去活性，失活的酶不能将食物中的脂肪分解为可以被人体吸收的游离脂肪酸和甘油，从而减少脂肪摄入，发挥减重作用。另外，有研究发现奥利司他抑制肠道对胆固醇的吸收还可通过抑制尼曼-匹克C1型类似蛋白1(niemann-pickC1-like1，NPC1L1)来实现。对大鼠进行奥利司他肠灌注，探究奥利司他对空肠吸收胆固醇的影响。结果显示与对照组相比，实验组大鼠空肠对胆固醇的吸收量减少了三分之二。NPC1L1是肠内植物甾醇和胆固醇的运载体，主要介导小肠对胆固醇的吸收。目前主要认为细胞核受体通过作用于NPC1L1启动子区域进而调控NPC1L1的表达，影响胆固醇的吸收，但其具体机制还未被详细阐述。

适应证^[1]

美国内分泌学会发布的《肥胖药物治疗临床指南》针对如何处方减肥药物提出建议：减重药物治疗条件为体质指数(bodymassindex，BMI)≥27kg/m2且至少合并一项肥胖相关并发症(如糖尿病、高血压等)或BMI≥30kg/m²。对于合并高血压、高脂血症的肥胖患者，奥利司他联合饮食干预可显著降低BMI，同时对减肥后的体重反弹亦有显著疗效。本品为胃肠道脂肪酶抑制剂。是通过与胃及小肠内胃脂肪酶和肠脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，从而发挥治疗作用。由于酶失活后不能将食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，可减少食物中30%脂肪的吸收，从而减少热量摄入，使体重得到减轻。本品口服后胃肠道吸收极微量，血浆中偶尔可测出微量，因此这些被吸收的药物及其代谢产物甚微，对脂肪的抑制弱，不具有药理作用。未被吸收的部分(约97%)，83%是原形药从粪便中排出，原形药及代谢产物的少量(<2%)从肾脏排泄。

用法与用量^[2]

口服：每次120mg，于进餐时或餐后1小时服用，用药初期可每日1次，渐增至每日3次。如服用后脂肪性便较严重，可减少食物中的脂肪成分或减少用药次数。老年人及肝肾功能不全者，不需调整剂量。

不良反应^[2]

主要不良反应为消化道症状，如胃肠胀气、排气增多、腹痛、大便次数多、脂肪性大便、脂肪泻、水样泻、软便等。偶有过敏反应，可见皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒及血管神经性水肿等。极少见呼吸道感染、头痛、疲劳、焦虑、泌尿系感染、月经失调等。

注意事项^[2]

1.对本品过敏者、患慢性吸收不良综合征者、胆汁淤积者禁用。孕妇和哺乳期妇女不推荐用，儿童的用药安全性待研究。

2.临床症状明显的胃肠道疾病，特别是与腹泻相关的疾病患者、患有脂溶性维生素缺乏者或有可能脂溶性维生素缺乏的患者慎用。

药物相互作用^[2]

1.本品与脂溶性维生素同用，可使后者吸收减少，如需同用，补充脂溶性维生素间隔2小时或晚上睡前用。

2.与环孢素合用，可使后者吸收减少，从而降低后者的血药浓度，须加强对环孢素的血药浓度监测，调整剂量。

制剂与规格^[2]

胶囊剂：120mg。

制备^[3]

一种奥利司他的制备方法

1)发酵液预处理：向1.5m3发酵液(发酵单位8.5g/L)中加入45kg硅藻土，用盐酸调pH为4.5，搅拌1h，板框压滤，收集滤饼360kg；

2)浸提：用2.88m3工业丙酮对步骤1)获得的滤饼进行浸提，浸提3h，过滤，得含奥利司他中间体的澄清、淡红色透明滤液3.2m3；

3)浓缩、调溶剂体积浓度：将步骤2)所得奥利司他中间体丙酮溶液用降膜蒸发器进行减压浓缩，在温度30℃下，浓缩至产品浓度20g/L，加150L饮用水调节丙酮水溶液的体积浓度为65％；

4)非极性溶剂萃取：向步骤3)中调配好的奥利司他中间体的丙酮/水溶液中加入480L石油醚，搅拌60min，萃取，静置2h后，收集上相，得到含奥利司他中间体的石油醚溶液520L；

5)浓缩、极性溶剂萃取：将步骤4)中分相得到的奥利司他中间体的石油醚溶液用刮板蒸发器进行浓缩，在温度50℃下，减压浓缩至浓度200g/L时，加入60L乙腈，搅拌30min萃取，静置1h后，收集下相，得奥利司他中间体的乙腈相溶液70L；

6)冷冻除杂：将含奥利司他中间体的乙腈相转移至结晶釜中，夹套通入-10℃冷媒水降温搅拌处理，温度降至0℃时，保温1h，过滤除杂，得奥利司他中间体滤液。

7)中间体结晶：减压浓缩奥利司他中间体滤液至干，得淡红色奥利司他中间体油状物。将油状物用210L石油醚完全溶解，并稀释至奥利司他中间体浓度为50g/L，进行降温搅拌结晶，-15℃过滤，得白色奥利司他中间体晶体。经HPLC检测，结晶后中间体含量为84.3％，纯度为95.2％，提取总收率为83.2％。

8)氢化：奥利司他中间体结晶晶体用200L石油醚全部溶解，配制浓度为50g/L，加入1kg钯炭进行氢化，温度40℃、压力0.5MPa，反应5h后，过滤除去钯炭，得氢化液210L。

9)反洗：向氢化液中加入70％的甲醇水溶液420L，搅拌30min，静置30min后，分相，收集得石油醚相201L。

10)结晶和重结晶：将奥利司他浓度为48g/L的石油醚溶液在搅拌状态下，降温结晶，-1℃过滤，并用冷的石油醚洗涤，得奥利司他晶体。重复上述步骤，石油醚重结晶3次，最后得白色奥利司他晶体。30℃真空干燥，经HPLC检测，奥利司他含量为99.1％，单杂为0.1％，纯度为99.3％。经计算，总收率为41.7％。

主要参考资料

[1] 奥利司他的疗效性及安全性研究进展

[2] 实用药物手册

[3] CN201410249734.3一种奥利司他的制备方法